Innledning

Svart hårfollikkeldysplasi (Black hair follicular dysplasia, BHFD) er en sjelden hudsykdom som fører til alopesi lokalisert utelukkende til områder med mørkpigmentert pels. Områder med lyspigmentert pels er normale (1). Sykdommen ble først beskrevet i 1972 hos blandingshunder (2). Senere er den rapportert hos bearded collie, border collie, saluki, beagle, basset, papillon, amerikansk cocker spaniel, king charles spaniel, cavalier king charles spaniel, dachs, jack russel terrier, grosser münsterländer, pointer, New Zealand huntaway og gordon setter (1,3,4). Forfatterne kjenner ikke til publikasjoner med BHFD hos drever.

De første kliniske forandringene kan komme allerede ved fire ukers alder som hårfrakturer i områder med svart pels. Deretter følger progredierende hypotrikose og alopesi. Sykdommen medfører senere seboré, flass og hos enkelte hunder residiverende pyodermier, men disse kliniske tegnene varierer avhengig av når i sykdomsforløpet pasienten presenteres for undersøkelse hos veterinær. Jo eldre pasienten er, desto flere vekstsykluser har hårene vært igjennom, og mer uttalt vil som regel de dermatologiske forandringene være. Områder på hodet, pinnae, nakke og rygg er vanligvis mest affisert, mens andre områder kan være tilnærmet normalt behåret (1). Eiere rapporterer at fargen på pelsen fremstår utvasket i forkant av alopesien. Sekundær pyodermi er vanlig på alopetiske områder (3).

BHFD har mange likhetstrekk med color dilution alopecia (CDA), en annen relativt sjelden hudsykdom hos hund. Flere anser BHFD som en lokalisert og mer uttalt form av CDA (5). Typiske dermatologiske forandringer ved både CDA og BHFD karakteriseres av hypotrikose eller alopesi. Ved CDA ses endring i pelskvalitet i en tidlig fase av sykdommen. Det oppstår en grov og lite hensiktsmessig tekstur på hårstråene. De første kliniske forandringene kommer som regel til uttrykk mens hunden er ung, fra tre måneders alder til ett år. Etter hvert som hunden blir eldre og hårsekkene går igjennom en rekke vekstsykluser, vil graden av alopesi primært rundt rygg og bryst øke. I disse områdene forekommer det stor grad av friksjon, noe som fører til at hårene lettere knekker. Alopesien er som regel mindre uttalt i hoderegionen og på ekstremitetene. De kliniske dermatologiske tegnene kan være relativt like ved både BHFD og CDA, men forandringene ved BHFD angår kun svartpigmenterte hårstrå. Kliniske tegn ved BHFD observeres ofte tidligere i hundens liv enn det som forventes hos hunder rammet av CDA (3). Kliniske og histopatologiske beskrivelser av affiserte områder er mer eller mindre identiske, og trikogram fra hår med ulik pigmentering kreves for å kunne skille sykdommene.

CDA er beskrevet hos en rekke raser, men ikke tidligere hos drever. I litteraturen beskrives sykdommen hos rasene chihuahua, chow chow, dachs, dobermann, grand danois, irsk setter, italiensk mynde, puddel, rhodesian ridgeback, saluki, schnauzer, Shetland sheepdog, silky terrier, Yorkshire terrier, whippet og hos flere ulike typer blandingshunder (3). Sykdommen er også beskrevet hos storfe (6). Det må imidlertid antas at det foreligger store mørketall for CDA. En utvasket pelsfarge hos hund kan ha ulike genetiske opphav avhengig av rase. Oppdrettere som avler frem individer med utvasket pelsfarge vil ikke alltid være klar over at det hos enkelte raser potensielt kan representere en sykdom og ikke bare en normalvariasjon. CDA har hatt en sterk økning i Norge de siste årene hos rasen Staffordshire bullterrier, nettopp som følge av at affiserte individer har blitt avlet på (egne upubliserte data).

Etiologi

Etiologiene for CDA og BHFD er ikke fullstendig kjent, men sykdommene er klassifisert som hårsykdommer. Sykdomsmekanismene mistenkes i all hovedsak å være medfødte defekter i gener som er med på å bestemme individets evne til pigmentering av epidermale og follikulære keratinocytter.

Melanocyttene syntetiserer sine pigmenter i intracellulære melanosomer, som transporteres koordinert i lange cytoplasmiske dendritter til epidermale og follikulære keratinocytter (7,8). Hos hunder med BHFD og CDA er pigmentering i hårstråene kaotisk, uorganisert og irregulær. Istedenfor en jevn fordeling av pigmenter, forekommer klumper med pigment i hårets medulla og cortex. Dette er forenelig med ukoordinert transport av melanosomer ut i mottakercellene (1). Normal melanosomtransport forutsetter en rekke intracellulære transportproteiner. Disse kodes av genene Myo5A, RAV27A og MLPH (Melanophilin). Slp2-a koder for proteiner som er involvert i eksocytose av melanosomene (9).

Mennesker med mutasjoner i genene som koder for disse transportproteinene vil utvikle den autosomalt recessive lidelsen Griscellis syndrom (GS). Det finnes 3 ulike undertyper av GS, GS type 1 forårsakes av mutasjoner i genet Myo5A, GS type 2 forårsakes av mutasjoner i RAB27A og GS type 3 forårsakes av mutasjoner i MLPH. Hos mennesker med slike mutasjoner vil man ikke bare se endringer i pigmentering av hårstrå. I tillegg, fordi disse transportproteinene også har andre viktige cellebiologiske funksjoner i blant annet nervesystemet og immunforsvaret, forekommer også nevrologiske og immunologiske forstyrrelser. En del av symptombildet hos disse pasientene er derfor nedsatt funksjon i det cellemedierte immunforsvaret og dårlig funksjon av NK-celler (8).

Hos hund er ikke en genetisk årsak til BHFD kartlagt, men det mistenkes at det foreligger mutasjoner i blant annet MLPH-genet til disse hundene. Dette genet koder for melanophilin, transportprotein essensielt for transport av melanosomer langs melanocyttenes dendritter (1,5).

Det antas at D-lokus, som kontrollerer intensivitet av hårpigmentering ved å påvirke størrelse, form og distribuering av melaningranula, også spiller en sentral rolle.

Diagnostikk

Diagnose stilles basert på klinisk undersøkelse, trikogram og histopatologi av affiserte områder (3,10). Det er verdt å merke seg at histopatologisk undersøkelse ikke kan skille mellom CDA og BHFD, og trikogram er dermed avgjørende for å kunne bekrefte endelig diagnose, slik som hos kasuset som presenteres i kasuistikken i denne artikkelen.

Histopatologi

Hudbiopsier tas fra områder med størst forandringer, fortrinnsvis med komplett alopesi (3). Ved BHFD og CDA ses melaninklumper i epidermis som indikerer at utvasket pelsfarge er til stede. Det øverste laget av hårfollikkelen, infundibulum, har keratinplugger. Hårfolliklene har varierende grad av dysplasi med irregulært, misformet omriss. Mange follikler er i telogen fase, men anagene follikler er jevnt spredd i vevet. Hårstrået i hårfollikkelen er ofte fraværende eller svært svekket, og kan være frakturert eller fragmentert. Ansamlinger av melaninklumper er massive og finnes i alle segmenter av hårfollikkelen, i hårbulbus, i ytre rotlag og i hårstrået. Pigment er fremtredende i follikulært keratin, og man kan se pigment som er skjøvet fra infundibulum til overflatekeratin. Store melaninklumper kan ses i melanofagene rundt hårfollikkelens base. Sekundærinfeksjoner med leukocytter og plasmaceller som ved kronisk pyodermi kan også foreligge. BHFD og CDA viser like forandringer histologisk, og sykdommene er ikke mulig å skille med histologisk undersøkelse (3).

Behandling og prognose

Det finnes ingen spesifikk behandling for BHFD, men det kan være nødvendig å forebygge og behandle sekundære komplikasjoner som dermatitt og seboré. Melatonin har vært forsøkt, men fører som regel ikke til bedring hos disse pasientene. BHFD (og CDA) har dårlig prognose. Prognosen forverres ofte over tid, da sykdommen som regel kommer mer og mer frem jo flere vekstsykluser hårene gjennomgår.

Kasuistikk

Anamnese

Eier oppsøkte henvisende veterinær med en trikolor drever, 10 måneder gammel ukastrert hannhund, grunnet alopesi på halen. Endringen hadde begynt ved 6-7 måneders alder og gradvis blitt verre. Det var ingen kløe og klinisk undersøkelse var uten anmerkning med unntak av forandringen på halen. Denne ble beskrevet som «stud tail», en suprakaudal kjertelhyperplasi, som kan føre til seborreiske forandringer i huden, alopesi og dermatitt. Det ble ikke påvist infeksiøse agens ved mikroskopi og forandringen ble forsøksvis behandlet med sjamponering, uten bedring. Hunden ble også behandlet med isoksazolin ektoparasittmiddel for å utelukke hårsekkmidd.

Alopesien på halen ble imidlertid mer utbredt, og nye forandringer i pelsen kom til. Resterende pels var tynn, porøs og epilerte lett. Lignende forandringer utviklet seg i nakkeregionen og på pinnae. Endringene var utelukkende begrenset til mørkpigmentert pels. Lys pels var tykk, blank, og med normal tekstur og epilerte som forventet for alder, årstid og rase. Det var et tydelig skille mellom pelstypene i nakkeregionen. Huden var normal, med unntak av små områder med flassdannelse i nakkeregionen og enkelte papler på innsiden av pinnae.

CDA ble mistenkt som årsak og veterinæren kontaktet dermatologiavdelingen ved Evidensia Oslo Dyresykehus for videre utredning etter 2 måneder, da hunden var blitt 1 år. Det ble avtalt å gjøre hudbiopsier av affiserte områder, samt trikogram av svarte, brune og hvite hår. Biopsiene ble utført hos henvisende veterinær, og tolket i samsvar med trikogram utført ved Evidensia Oslo Dyresykehus etter henvisning dit.

Klinisk undersøkelse

Ved klinisk undersøkelse på dermatologiavdelingen, Evidensia Oslo Dyresykehus var hunden kvikk og alert. BCS var 4/9. Slimhinnene i munnen var rosa og fuktige og KFT var 1 sekund. Normale hjertelyder ble auskultert, uten tegn til arytmi. Hjertefrekvens var 88/minutt. Femoralispuls var fyldig og synkron med hjerteslag. Normalt kostoabdominalt respirasjonsmønster ble observert. Normale lungelyder ble auskultert over hele lungefeltet. Respirasjonsfrekvens var 36/minutt. Abdomen var myk og indolent ved palpasjon. Alle regionale lymfeknuter hadde forventet størrelse og tekstur. Ved undersøkelse av kjønnsorganer ble det avdekket mild forhudskatarr, normal penis og forventet tekstur og størrelse på begge testiklene i scrotum. Prostata var ikke palperbar grunnet feces i rektale ampulla. Analsekkene var middels fylt med normalt sekret. Kroppstemperatur var 38,5 °C.

Dermatologisk undersøkelse

Hunden var rasetypisk trikolor med svarte, brunlige (tan) og hvite partier. Hvit og brunlig behåring epilerte som forventet for rase, årstid og alder. Svart behåring presentertes som utvasket svart (Figur 1). Pelsen epilerte litt lettere enn forventet kaudalt på dorsum, og normalt i skulderregionen. Det var betydelige strukturelle forandringer i pelsen der pelsen skulle vært svart. Der hadde pelsen avvikende tekstur, den var dunete, myk og valpepelsaktig. Dekkhår ble ikke observert dorsalt, kun underull. Langs halen ble enkelte dekkhår observert. Disse hadde en grov karakter og kjentes sprø og tørre ved undersøkelse. Uttalt alopesi langs pinnae, i nakke og på hale ble observert (Figur 2 og 3). Avvikende tekstur og pigmentering i de områdene av pelsen som normalt skulle vært svarte, hadde velavgrensede kanter til hvit og brunlig pels, noe som ga et relieffaktig uttrykk.

Enkelte pustler ble observert, hovedsakelig i små klynger i nakke-basis, der pelsen var utvasket svart. Enkelte intrafollikulære pustler ble observert 7 cm fra halebasis, også denne forandringen i et område med utvasket svart pels (Figur 4).

Diagnostiske undersøkelser

Lysmikroskopisk undersøkelse ble utført med Olympus CX 21 mikroskop. Trikogram ble tatt fra både hvite, brune og svarte/grå hårstrå fra flere ulike steder på kroppen. Prøvene ble undersøkt ved 40x og 100x forstørrelse. I den grad det var mulig, ble hårene fra bulbus til apex undersøkt. Dype hudskrap samt trikogram var negative for demodikose. Det forelå ingen tegn til endringer forenelig med dermatofytose.

Både hvite hår (Figur 5) og brune hår (Figur 6) hadde normal struktur med forventet ratio av anagene og telogene hår. Hårene hadde glatt og jevn cortex uten pigmenter og med pigmentert medulla. Alle hårtupper var spisse og glatte, uten tegn til patologi. Svarte hårstrå hadde svært avvikende tekstur og anatomi. Tydelige skille mellom cortex og medulla ble ikke observert. Flere hårstrå var brukket, frynsete eller i ferd med å brekke. Hårene hadde store og små klumper med melanin ujevnt fordelt i hårstråene. Enkelte steder ble det observert store ansamlinger av melanin i bulbus, flere steder også større klumper melanin midt i hårstrået. Lekkasje av melanin fra knekte hårstrå, der pigmentene lå på utsiden av hårstråene ble også observert (Figur 7).

Tre hudbiopsier fra rygg, nakke og hode ble analysert av IDEXX. To seksjoner av hver biopsi ble undersøkt som viste like forandringer. Epidermis hadde minimale forandringer, inkludert mild hyperkeratose. Dermis og adnexa viste milde lokaliserte områder med fibroplasi/arrvev og minimal pyogranulomatøs inflammasjon i overflatiske områder. Gjennom hele dermis ble det observert flere små hårfollikler med endret fasong som manglet hårstrå (kenogent stadium). Enkelte av disse hårfolliklene fremsto vridd med irregulært omriss (dysplasi). Andre hadde mild hyperplastisk vegg og var okkludert med keratinavsetninger (follikulær keratose). Irregulære klumper av melaninpigmenter ble observert i infundibulum og veggen i flere hårfollikler. Mange melanofager var spredt gjennom subcutis og svettekjertlenes periferi (Figur 8 og 9).

Diagnose

Mikroskopi av svarte hår viste melaninklumper, men ikke i hårstrå med andre farger, forenelig med BHFD. Histopatologisk undersøkelse viste hårfollikkelsyklusendring og dysplasi med intralesjonale melaninklumper, forenelig med BHFD og CDA.

Oppfølging

Informasjon om sykdommen, forebygging og behandling av mulig akuttisering ble nøye gjennomgått med eier. Ingen spesifikk behandlingsplan ble lagt, da forandringene på undersøkelsestidspunktet var under kontroll. Eier ble kontaktet på telefon ett år etter undersøkelsen for å høre hvordan det gikk med hunden. Eier opplyste at han hadde brukt UV-dekken og solkrem for barn på utsatte pelsområder, og hadde sett en forbedring av pelsen etter dette og derfor ikke hatt behov for topikal behandling (Figur 10).

Diskusjon

Svart hårfollikkeldysplasi (BHFD) er en sjelden, medfødt pigmentsykdom og vurderes som en mer sjelden variant av CDA. Sykdommen ble først påvist i 1972 hos blandingshunder (1), og er senere dokumentert hos en rekke hunderaser (11). Så vidt vi er kjent med, er dette den første publikasjonen som dokumenterer denne lidelsen hos rasen drever.

Pigmentproduserende celler, melanocytter har en helt unik biologi. Disse cellene har sitt opphav i nevralkammen og etter å ha vandret til sin endelokasjon i den embryonale utviklingen, vil disse cellene finnes ikke bare i hud og hår, men også andre steder i kroppen. De finnes blant annet i det indre øret, øynene og mesencephalon (7). Fra nevralkammen vandrer melanoblaster sammen med andre cellelinjer, og mutasjoner som oppstår og fører til sykdom i denne perioden har derfor gjerne en alvorlig karakter. Fremme på sin anatomiske endestasjon, har melanocytter som hovedoppgave å produsere melanin, i form av enten eumelaniner (svarte og brunlige pigmenter) eller pheomelanin (gyldne eller rødlige pigmenter) (8). Disse pigmentene produseres i membranbundne organeller kalt melanosomer (8). Melanosomer fullastet med melanin produseres i melanocyttenes perinukleære områder og må deretter modnes, transporteres langs melanocytteneslange dendrittiske armer, og overleveres til omkringliggende mottakerceller, i denne sammenheng keratinocytter i epidermis eller i hårsekkene (12). Disse prosessene er avhengig av en orkestrert funksjon av en rekke transportproteiner. Essensielle transportproteiner involvert i denne prosessen er melanophilin, myosin Va og RAB27a. I tillegg er Slp2-a et viktig protein som regulerer eksocytose til mottakercellen (9).

Melanin spiller en viktig rolle for en rekke celler. Viktige funksjoner som er velkjent, er beskyttelse av hud og uvea mot UV-skader. I øret er melanin essensielt for normal produksjon av endolymfe i cochlea (13). Det som er mindre kjent er at at melanocytter i de dypere delene av hårsekken er helt essensielle for at hårsekken skal kunne gå igjennom sine naturlige sykluser med anagen vekst, hvilefase (telogen) og røyting. Faktisk dannes det nye melanocytter fra en helt egen stamcellepopulasjon av hårsekktilhørige melanocytter hver gang hårsekken går inn i en ny anagen vekstfase (14). Melanocytter og hårvekst er med andre ord sterkt forbundet med hverandre.

BHFD og CDA har mange kliniske fellestrekk med humant GS type 2 og 3. Hos mennesker som er rammet av denne sykdommen, foreligger det mutasjoner i enten Myo5A (GS type 1), RAB27A (GS type 2) eller MLPH (GS type 3). De ulike typene viser ulike kliniske symptomer, der GS type 1 er mest alvorlig da mutasjoner i Myo5A også vil føre til hepatosplenomegali, endringer i pasientens immunforsvar, pancytopenier og CNS-symptomer (8). Hos hunder med BHFD ses ikke kliniske tegn utover de dermatologiske. Hos hunder diagnostiert med CDA, en «mildere variant» av BHFD, har imidlertid tidligere publikasjoner vist forandringer i MLPH-genet til disse hundene. Dette genet koder for transportproteinet melanophilin og mutasjoner i dette genet fører til ikke-organisert og kaotisk fordeling av melanosomer i hårstråenes cortex.

Sykdommen nedarves autosomaltrecessivt (15). Hos hunder med BHFDer kun svarte hår affisert. Man mistenker derfor at det foreligger andre mutasjoner i tillegg til MLPH-genet hos disse individene (5). I tillegg er som regel melaninaggregatene mer omfattende enn hos hunder med CDA (13).

Sykdommen ser også ut til å visetegn til heterogene funn mellom ulikeraser (16). Graden av melanosomaggregering varierer for eksempel mellom raser og individer, og dermedvarierer også grad av klinisk sykdom. Felles for alle er imidlertid at sykdommen som regel forverres for hver vekstsyklus hårene gjennomgår. Affiserte hunder har dermed en progressiv forverring etter hvert som de blir eldre. Erfaringsmessig vil også hudbarrieren påvirkes negativt i økende grad etter hvert som sykdommen progredierer. Det kan være en rekke årsaker til dette, men i hovedsak vil disse forandringene kunne tilskrives oksidativt stress ikke bare i hårstrå fulle av store aggregater av melanin (17). De samme prosesseneantas å forekomme også i epidermis. Det er heller ikke uvanlig med progredierende kløe som følge av skader og residiverende infeksjoner i huden hos disse hundene.

Differensialdiagnoser for ikke-inflammatoriske alopesier vil i all hovedsak være bakterielle follikulitter hos kortpelsede hunder, demodikose og endokrinopatier.

Dette kasuset ble ikke undersøkt for endokrine sykdommer, da alder ikke var kompatibel med slike. Det var heller ingen kliniske tegn som ga mistanke om noen endokrinopati. Hunden var behandlet med isoksazolin ektoparasittmiddel hos henvisende veterinær og dype hudskrap var negative for demodikose. Det ble ikke gått videre med dyrkning for ringorm (dermatofytter) da histologisk undersøkelse allerede forelå på undersøkelsestidspunktet. I tillegg ble det ikke funnet endringer på trikogram som var forenelige med dermatofytose. Av økonomiske årsaker ble det ikke gjennomført klinisk-kjemiske analyser, hematologiske analyser eller urinanalyser selv om GS hos mennesker også kan føre til endringer som affiserer immunforsvarets funksjon.

Eiere av hunder diagnostisert med BHFD bør informeres grundig om sykdommen, slik at de har et realistisk syn på hvordan denne lidelsen vil forverre seg over tid. Behandling vil aldri være kurativ. Man kan med fordel anbefale beskyttelse mot UV-lys i form av solkrem eller UV-dekken. Forebyggende behandling med egnede topikale midler vil kunne være med på å forebygge residiverende pyodermier eller follikulitt. Eieren til denne pasienten rapporterte at UV-dekken samt solkrem for barn på utsatte steder fungerte veldig fint da vi kontaktet eier ett år etter undersøkelsen. Tilsendte bilder fra eier viste lignende forandringer som ved undersøkelsen, men med en forbedring av alopesien i nakken, i området som dekkes av UV-dekkenet.

Det er evidens for at BHFD har et autosomalt recessivt nedarvingsmønster i de fleste raser der sykdommen er beskrevet. Altså at begge foreldre må være bærere for at avkommet skal arve sykdommen. Statistisk sett vil derfor 25 % av avkommene ha begge sett av muterte gener, og vise kliniske tegn på sykdom. Sykdommen er ikke tidligere publisert hos rasen drever, så man har for lite materiale til å fastslå årsak. Likevel, hvis det også hos denne rasen stemmer at det er autosomal recessiv nedarving, vil 75 % av avkom være bærere av eller ha sykdommen. I mangel på gentester som kan kartlegge BHFD, bør det derfor utvises sterk grad av varsomhet i det videre avlsarbeidet i rasen. Herunder unngå å pare hundens foreldre igjen, samt unngå at hunden og kullsøsken benyttes i videre avl.

Denne litteraturstudien og kasuistikken belyser at sykdommen ikke kun er kosmetisk av natur, da lidelsen ikke bare medfører håravfall, men også utfordringer av en mer kronisk karakter som følge av UV-skade, residiverende pyodermier og etter hvert også kløe hos en del hunder. Eiere og oppdrettere av ulike hunderaser kan se ut til å la seg fascinere av nettopp blå, sølv eller bleke rødfarger på hår og pels hos hunder. I mange tilfeller vil vi mennesker søke å kultivere disse egenskapene i nye avlsdyr, da vi anser dem som unike, estetisk appellerende og vakre. Fra et veterinærmedisinsk ståsted, bør imidlertid varsellampene lyse i møte med individer med medfødte eller ervervede endringer i pelsens pigmentering hos raser der slik pigmentering normalt ikke forekommer.

Konklusjon

BHFD er en sjelden, arvelig sykdom som kan ses hos hunder med svartpigmenterte pelsområder. Sykdommen fører i seg selv ikke til systemisk sykdom, men hudbarrieren vil være svekket. Tilstanden krever livsvarig oppfølging i form av forebygging av skader samt behandling av eventuelle sekundærinfeksjoner. Sykdommen er ikke tidligere dokumentert på drever, men siden forandringen hos mange kun er kosmetisk, er det grunn til å tro at den kan være underdiagnostisert. Avl frarådes på affiserte individer.

Sammendrag

Svart hårfollikkeldysplasi (BHFD) er en sjelden hudsykdom som karakteriseres av alopesi begrenset til pels med svarte pigmenter hos hund. Kliniske funn kan ofte observeres fra fire ukers alder. Fraktur av hårskaft fører til delvis alopesi. Dette ses oftest på hodet, pinnae, nakke og rygg. Områder med lys pels har normal behåring. Diagnosen stilles basert på kliniske tegn, trikogram og histopatologi fra affiserte områder. Formålet med denne artikkelen er å rapportere et tilfelle av BHFD hos en ett år gammel drever, ukastrert hannhund, med alopesi lokalisert til svartpigmenterte områder, mest fremtredende på nakke og pinnae. Diagnosen ble verifisert ved kliniske funn, trikogram og histopatologi.

Summary

Etterskrift

Takk til henvisende veterinær Vera Finsnes ved Dyrlegene på Hadeland for interessant kasus og Annabelle Heier ved IDEXX for histopatologiske bilder.