Innledning

Når en hund presenteres med alvorlig eller kronisk gastrointestinal sykdom, kan årsaken være neoplasi. Vurdering av biopsier fra aktuelle mage- og tarmsegmenter vil være den beste metoden for å utrede dette, men endoskopi er kostbart og krever en lengre narkose. En grunnleggende utredning med blodanalyser og ultralyd av abdomen er derfor vanligvis anbefalt før endoskopi. I tilfeller hvor hunden ikke er anorektisk, avmagret, har alvorlige gastrointestinale kliniske tegn eller proteintap over tarm (PLE, protein-loosing enteropathy), vil en grunnleggende utredning ofte også omfatte forsøk med eliminasjonsdiett. Når ultralydundersøkelsen avdekker endringer som gir økt risiko for neoplasi, er det anbefalt å gå videre med endoskopiske eller kirurgiske biopsier direkte, hvis det ikke lar seg gjøre å stille en diagnose ved hjelp av cytologiske undersøkelser fra endrede lymfeknuter eller GI-segmenter. Ultralydundersøkelsen er ofte uten signifikante endringer ved gastrointestinal sykdom. I disse tilfellene vil de neste trinnene kunne være symptomatisk behandling og bruk av eliminasjonsdiett over flere uker, før det eventuelt utføres endoskopi. I tilfeller hvor kostnadene ved endoskopi er for store eller det er bekymring for konsekvensene av en mulig forsinket malign diagnose, vil det være nyttig om en grundig ultralydundersøkelse kan bidra til å gi et estimat på risiko for gastrointestinal neoplasi som årsak til de kliniske tegnene.

I publiserte artikler som omhandler ultralydfunn ved gastrointestinal neoplasi, har det variert hvor ofte endringer som indikerer neoplasi vises på ultralyd. Slike endringer er hovedsakelig angitt å være fortykket vegg, endret lagdeling eller masser i mage/tarm. Gjennomsnittlig sensitivitet har vært >0.95 i studier som omhandler intestinal neoplasi (1-5). For neoplasi i ventrikkel, varierer sensitiviteten fra 0.63 – 1.0 (6-11). De fleste artiklene er retrospektive, basert på hunder med gastrointestinal neoplasi (1-4, 7-11). Et grundig litteratursøk avdekket kun to relevante studier fra 2001 og 2003 hvor kroniske gastrointestinale tegn var en del av inklusjonskriteriene (5, 6). Studien fra 2003 omfattet hunder med enteritt i tillegg til en gruppe hunder som tidligere var diagnostisert med gastrointestinal neoplasi. 99 % av hundene med neoplasi hadde signifikante ultralyd-funn. Negativ prediktiv verdi av en ultralydundersøkelse uten signifikante endringer var 0.98 (5). Det er ikke spesifisert hvor mange kasus med en tidligere neoplasidiagnose som ble inkludert i totalantallet på 150 hunder. Den andre studien vurderte effekten av erfaring hos ultralydoperatøren når 58 hunder med kliniske tegn forenlig med neoplasi i ventrikkel ble undersøkt (6). Økt erfaring økte sensitiviteten fra 0.43 til 0.81, og den negative prediktive verdien fra 0.64 til 0.85 med tanke på evnen til å avdekke endringer som indikerte neoplasi i ventrikkel (6). Ultralydundersøkelse hadde en sensitivitet på 1.0 i tre av fem studier basert på hunder med diagnostisert ventrikkelneoplasi (7, 8, 11), mens den var 0.58 og 0.63 i de resterende to studiene (9, 10). Når intestinal neoplasi var inklusjonskriterium, kunne ultralyd avdekke en masse eller fortykket vegg hos 88 % (4), 93 % (2) og 100 % (1) av hundene. Det er uvisst om enkelte av kasusene i disse studiene ble undersøkt på grunn av en masse palpert i abdomen eller gastrointestinale kliniske tegn. Resultatene i undersøkelsene spriker, og det har trolig betydning for resultatet om hunder er selektert basert på påvist neoplasi eller gastrointestinale kliniske tegn. For sikrere å kunne angi verdien av ultralydundersøkelse når det er bekymring for gastrointestinal neoplasi hos hunder med mage-tarmsykdom, er det nødvendig med flere og større studier basert på hunder med gastrointestinale kliniske tegn som inklusjonskriterium.

Formålet med denne studien var å undersøke den negative prediktive verdien av en ultralydundersøkelse, utført av en erfaren ultralydoperatør, til å avdekke tegn til gastrointestinal neoplasi hos hunder med kliniske tegn forenlige med alvorlig eller kronisk gastrointestinal sykdom.

Materiale og metoder

Statistikk

Ultralydfunn ble kategorisert i tre hovedkategorier:

• Normale funn: Ingen signifikante endringer i veggen i gastrointestinal-trakten eller regionale lymfeknuter (Figur 1).

• Milde/moderate funn: Milde til moderate generaliserte endringer, uten tap av lagdeling. Dette inkluderte mildt fortykkede lag, som lett fortykket submukosa, eller diffuse endringer i ekkogenisitet i lagene som striper eller små hyperekkoiske flekker (Figur 2).

• Markante funn: Markant fortykkede lag i veggen, og/eller tap av lagdeling, fokale endringer, eller tegn til en masse (Figur 3 og 4).

Diagnosene, støttet av histopatologiske eller cytologiske undersøkelser, ble delt inn i fire hovedkategorier: «Normal», «Inflammatorisk tarmsykdom (IBD)», «Neoplasi» og «Fokal inflammatorisk sykdom». To hunder hadde to ulike histopatologiske diagnoser, neoplasi og inflammatorisk sykdom, i ulike segmenter av gastrointestinaltrakten. Kun neoplasidiagnosen ble inkludert i registreringen for å unngå forvirring med tallene i resultatene.

For å gjøre statistiske analyser med tanke på nytten av ultralydundersøkelse til å kunne forutsi sannsynlighet for gastrointestinal neoplasi, ble ultralydfunn og diagnoser delt inn i positive eller negative grupper. Disse ble registrert i en 2 x 2 tabell for mage-tarmsystemet. (Tabell 1). Positive ultralydundersøkelser viste fokalt fortykket vegg med eller uten tap av lagdeling, og/eller masser i gastrointestinaltrakten. Normale, eller milde til moderate endringer på ultralyd ble gruppert som negative ultralydundersøkelser. Positiv diagnosegruppe var hunder med neoplasi. De øvrige diagnosekategoriene ble regnet inn i diagnosegruppen negativ. Ved hjelp av disse tallene ble sensitivitet, spesifisitet, negativ og positiv prediktiv beregnet. Chi-Square Test ble utført på sammenheng mellom ultralydfunn og diagnose neoplasi eller ikke.

Resultater

Resultatene er illustrert i et søylediagram med ultralydfunn og de ulike diagnosene (Figur 5). Tiden fra den initiale ultralydundersøkelsen til uttak av biopsier varierte. Dette var avhengig av klinikk, funn, eier og om anbefalt grunnleggende utredning var utført før ultralydundersøkelsen. Dersom det gikk over seks uker fra ultralydundersøkelsen til endoskopisk undersøkelse, var rutinen ved AniCura Dyresykehus Oslo å utføre en ny ultralydundersøkelse av buk rett før endoskopisk undersøkelse. Biopsier ble tatt ut kort tid etter den første ultralydundersøkelsen om det var mistenkelige funn, om hunden hadde alvorlige kliniske tegn eller alvorlig PLE.

Kirurgiske biopsier ble generelt valgt hos hunder med fokale endringer i gastrointestinaltrakten. Hos hunder med normale, eller milde til moderate ultralydfunn, ble endoskopiske biopsier valgt. 53 kasus ble utredet ved hjelp av endoskopi, 14 ved hjelp av kirurgiske biopsier og 10 ved hjelp av FNA.

Figur 5 oppsummerer de ulike diagnosekategoriene innenfor hver kategori ultralydfunn i gastrointestinaltrakten. 17 hunder fikk en neoplasidiagnose. Av de neoplastiske endringene som ble påvist med histopatologiske undersøkelser, fikk 3 hunder diagnosen alimentært lymfom, 3 karsinom i ventrikkel, 1 leiomyom i ventrikkel og 1 intestinalt karsinom. Av hundene som ble diagnostisert ved hjelp av FNA, fikk 4 diagnosen alimentært lymfom (Figur 6a og 6b), 2 karsinom i ventrikkel med maligne epitelceller i regionale lymfeknuter, 1 intestinalt karsinom, 1 intestinal mastcelleneoplasi, 1 ikke-differensiert tumor i tarm med tegn til metastase til regionale lymfeknuter og 1 hadde cytologiske endringer som indikerte spirochet-assosiert gastritt.

Av de 58 hundene med milde til moderate eller ingen avvikende ultralydfunn, fikk 3 hunder diagnosen malign neoplasi ved hjelp av histopatologiske undersøkelser av endoskopiske biopsier. Av disse var 2 lymfom. Hos 1 av hundene beskrev patologen inflammatoriske endringer i ventrikkelslimhinnen med metaplasi av epitelceller som ga mulighet for karsinom. Ved ultralydkontroll på grunn av manglende respons på medikamentell behandling fire uker senere, ble det sett et stort område av ventrikkelveggen som var markant fortykket med tap av lagdeling.

Av de 20 hundene med endringer som var forenlig med neoplasi ved ultralydundersøkelse, fikk 6 hunder diagnosen inflammatorisk sykdom. 6 av 14 kasus med en masse eller fokalt fortykket vegg i tynntarmen ble diagnostisert ved hjelp av histopatologisk undersøkelse av kirurgiske biopsier. Disse hadde kun én lesjon og ingen klare tegn til metastase ved ultralydundersøkelse. 1 av de 6 kasusene fikk diagnosen intestinalt karsinom, resten hadde inflammatoriske lesjoner. Av 6 kasus med markant fortykket ventrikkelvegg på ultralyd, hadde 1 inflammatorisk sykdom forårsaket av infeksjon med spirocheter (Figur 7a og 7b). På ultralydkontroll tre uker etter behandling var ventrikkelveggen uten anmerkning.

Inndeling av ultralydfunn og diagnoser i positive og negative grupper er vist i Tabell 1. Den statistiske korrelasjonen mellom ultralydfunn og neoplasi i gastro-intestinaltrakten er oppsummert i Tabell 2.

Dataene ble analysert ved hjelp av Chi-Square test for å vurdere om det var en statistisk signifikant korrelasjon mellom ultralydfunn (positiv/negativ) og diagnose (positiv/negativ). P-verdien var <0,001 i alle kategorier (Tabell 2). Signifikansnivået ble satt til 5 % (p<0.05) (13).

Diskusjon

Negativ prediktiv verdi for en diagnostisk undersøkelse/analyse vil bli høy om prevalensen for diagnosen i testpopulasjonen er lav. Det er uvisst hvor høy prevalensen av gastrointestinal neoplasi hos hund er. En studie rapporterte en prevalens av gastrointestinal neoplasi på 1,9 % blant histopatologiske undersøkelser av 3827 gastrointestinale biopsier (14). Dette tallet representerer ikke prevalensen blant hunder med gastrointestinale tegn. Prevalensen av gastrointestinal neoplasi i grupper av hunder med gastrointestinale tegn varierer fra 3-40 % i publiserte studier (4, 6, 12, 15, 16).

22 % av hundene som ble inkludert i denne studien ved AniCura Dyresykehus Oslo fikk diagnose gastrointestinal neoplasi. Prevalensen ville vært lavere om den hadde blitt beregnet for gruppen av alle hunder med kliniske tegn som ble undersøkt i perioden, inkludert hunder som responderte på symptomatisk behandling eller diettbytte, og dermed ikke fikk utført endoskopi.

I denne studien av hunder med gastrointestinale symptomer har ultralydundersøkelsen en negativ prediktiv verdi på 95 %, og positiv prediktiv verdi på 70 %. Resultatet av en grundig ultralydundersøkelse vil dermed gi sikrere informasjon om gastrointestinale tegn hos en hund skyldes neoplasi eller ikke. Resultatene av denne undersøkelsen viser at prevalensen av gastrointestinal neoplasi hos hundene før ultralydundersøkelsen ble utført i snitt var 0,22. Etter ultralydundersøkelsen økte prevalensen til 0,7 for hundene med positive ultralydfunn og ble redusert til 0,05 for hundene med negative ultralydfunn (Figur 8). Grad av vekttap, varighet og alvorlighet av sykdommen er faktorer som vil kunne påvirke den antatte risikoen for gastrointestinal neoplasi. Dette er ikke tatt med i grunnlaget for disse tallene.

Frekvensen av inflammatoriske masser var høy blant hundene som fikk påvist en masse uten tegn til metastase med ultralyd. Av 6 kasus med en tynntarmsmasse som ble diagnostisert ved hjelp av kirurgisk eksisjon og histopatologiske undersøkelser, fikk kun 1 diagnosen neoplasi. Dette var adenokarsinom og det var ikke tegn til metastaser under ultralydundersøkelse seks måneder etter operasjonen. Basert på disse tallene er det vel verdt å operere ut masser i tarm når det ikke er tegn til metastaser på ultralyd.

Det var dårligst korrelasjon mellom ultralydfunn og forekomst av lymfom blant hundene med neoplasi. 2 av 7 kasus med lymfom hadde ingen signifikante endringer på ultralydundersøkelsen, sammenlignet med 1 av10 kasus med ikke-lymfoid neoplasi.

I denne studien hadde de fleste hundene med gastrointestinal neoplasi svært markante endringer på ultralyd da de ble henvist for utredning av mage-tarmsykdom. Stadium av sykdommen og varighet av kliniske tegn vil påvirke sensitiviteten av både ultralyd og histopatologi. Ingen av hundene med neoplasi ble henvist på grunn av masser som var palpert i buk.

En viktig svakhet ved denne studien er et relativt lavt antall kasus. En større populasjon ville vært gunstig siden prevalensen av gastrointestinal neoplasi er lav.

Ultralyd gir sjelden en definitiv diagnose ved gastrointestinal sykdom, men denne artikkelen vektlegger at ultralyd er nyttig som en del av utredningen. Leib et. al. undersøkte verdien av abdominal ultralydundersøkelse av hunder med henholdsvis kronisk oppkast og diaré. De konkluderte med at verdien generelt var lav (15, 16). I disse studiene ble verdien av ultralydundersøkelse vurdert å være lav hvis histopatologisk analyse var nødvendig for å stille diagnose. Det er tidligere påvist liten verdi av ultralydundersøkelse for å diagnostisere IBD (17). Om ultralyd brukes for å identifisere pasienter med endringer som gir økt risiko for neoplasi, hvor fravær av markante endringer har betydning, er nytten av ultralydundersøkelsen vist å være stor i denne studien. Ultralyd kan også detektere fokale lesjoner i områder av tarmen hvor endoskopet ikke når. Dette har betydning for å velge den beste metoden for uttak av biopsier.

Sammendrag

Ved utredning av kronisk gastrointestinal sykdom hos hunder er grunnleggende undersøkelser generelt anbefalt før endoskopi. Der det er bekymring for en forsinket diagnose, eller kostnadene for endoskopi er utfordrende, vil det være gunstig om en ultralydundersøkelse kan bidra til å gi et estimat på risiko for at sykdommen skyldes neoplasi. Artikkelen omfatter en oppsummering av tidligere studier, kombinert med en retrospektiv studie utført ved AniCura Dyresykehus Oslo. Det er tidligere utført få studier angående verdien av ultralyd ved denne problemstillingen. De fleste er retrospektive og inkluderer kun dyr med en neoplasidiagnose. Sensitiviteten av ultralyd i å detektere endringer som indikerer neoplasi, har vært >0.95 i artikler som omhandler intestinal neoplasi (1-5), 0.63 – 1.0 ved neoplasi i ventrikkel (6-11). I studien utført ved AniCura Dyresykehus Oslo ble 77 hunder inkludert. Dette var hunder henvist for utredning av gastrointestinale tegn, som fikk utført ultralydundersøkelse og histopatologi, eller ultralyd og cytologi av finnålsaspirat. Ultralydfunn og diagnoser ble inndelt i kategoriene positiv og negativ, hvor positive ultralydfunn (n=20) var fortykket vegg, endret lagdeling eller masse. Positive diagnoser (n=17) var neoplasi. 22 % av de 77 hundene hadde neoplasi. Negativ prediktiv verdi av ultralydundersøkelsen med tanke på risiko for neoplasi var 95 %, mens positiv prediktiv verdi var 70 %. Resultatet av en grundig ultralydundersøkelse vil gi verdifull informasjon angående sannsynlighet for at gastrointestinale tegn hos en hund skyldes neoplasi. Ultralydundersøkelse vil i stor grad fange opp fokale endringer i tarmsegmenter utilgjengelig for endoskopi.

Summary

When a dog is presented with a history of clinical signs suggestive of chronic gastrointestinal (GI) disease, a basic work-up is generally recommended prior to endoscopy. When there is concern of a delayed diagnosis, or the costs for endoscopy is challenging, it would be beneficial to be able to give the client an estimate of the likelihood of neoplasia being present based on the ultrasonographic examination.

This article summarises the results of relevant scientific publications, combined with a retrospective study performed at AniCura Dyresykehus Oslo. The overall sensitivity of ultrasound for neoplasia was >0.95 in the publications describing intestinal neoplasia, while it varied from 0.63 to 1.0 in the publications concerning gastric neoplasia. Most of the publications are retrospective, only including animals with a histopathological diagnosis of gastrointestinal neoplasia. 77 dogs were included in the study performed at AniCura Dyresykehus Oslo. These patients were referred for appropriate work-up of GI signs by performing abdominal ultrasonography and histopathology, or ultrasonography and fine-needle aspirate cytology. The ultrasonographic findings and diagnoses were divided into positive and negative groups. Positive ultrasonographic findings were thickened GI wall, abnormal layering or evidence of a mass. Positive diagnosis was neoplasia. The prevalence of GI neoplasia was 22 %. The negative predictive value of the ultrasonographic examination regarding gastrointestinal neoplasia was 95 % while the positive predictive value was 70 %. Ultrasonography is a useful tool in predicting the likelihood of gastrointestinal neoplasia, and to determine if a surgical approach is needed in a dog with chronic GI signs.

Etterskrift

Takk til:

Bente Sævik (Veterinær, PhD, DipECVCP), klinisk patolog ved AniCura Dyresykehus Jeløy som ga en sekundærvurdering av cytologibilder.

Fintan McEvoy (Veterinær, PhD, DVetSci, DipECVDI), professor ved Universitetet i København som ga råd til utforming av artikkelen, og som ga en sekundærvurdering av ultralydbilder.