Etiologi og patogenese

Melanom, også kjent som ‘skimmel-kreft’, er en kreftform som er lett å kjenne igjen som faste, svartpigmenterte tumorer, som oftest lokalisert rundt naturlige kroppsåpninger. Som navnet antyder, rammer denne kreftformen hovedsakelig skimler – hester med andre farger rammes langt sjeldnere, og da gjerne på mer atypiske lokalisasjoner.

Skimmelfarge er en autosomal dominant egenskap, der homozygote hester (G/G) blir lyse i pelsen tidligere enn heterozygote (G/g). Den avblekbare fargen skyldes en mutasjon i syntaxin gen 17 som trolig stammer fra én enkelt stamfar (1). Mutasjonen medfører akselerert melanocyttproliferasjon i hårfolliklene som igjen resulterer i prematur utarming av stamceller med påfølgende depigmentering, slik at hesten blir lysere og lysere i fargen fra cirka 4 års alder. Mutasjonen medfører imidlertid også økt risiko for vitiligo samt neoplastisk transformasjon av melanocytter, og en ser en lineær økning i prevalens av melanomer på 4 %-8 % årlig hos skimler fra 4 års alder (2-4). Dette betyr med andre ord at jo eldre en skimmel blir, jo større er sannsynligheten for at den har melanomer, og forekomst av melanomer hos skimler eldre enn 15 år er rapportert til 52 %-75 % (2,3,5). Hos homozygote individ inntrer avblekningen tidligere, og disse hestene har også høyere prevalens av melanomer og får gjerne melanomer av større alvorlighetsgrad. Basisfargen spiller imidlertid også inn. Risiko for melanomer er større hos hester med svart basisfarge, deretter brun, mens lavest risiko sees ved rød basisfarge (6).

Kliniske funn og diagnostikk

Melanomer ble tidligere delt inn i ulike typer avhengig av klinisk presentasjon, men svulsttypene lar seg ikke skille histologisk og representerer trolig heller ulike stadier av ett og samme sykdomskontinuum, som alle har malignt potensiale (7). Ved klinisk undersøkelse av melanomer bør disse klassifiseres etter alvorlighetsgrad (Tabell 1), og epidemiologiske data indikerer at lesjoner øker i alvorlighet med 0,3 grad per år (4). Dette betyr med andre ord at en nylig oppstått Grad 1 lesjon diagnostisert hos en 8-åring, vil kunne utvikle seg til Grad 4 i løpet av 10 år, og vil kunne bli til livstruende Grad 5 lesjoner to til tre år seinere (6).

I tidlige stadier opptrer svulstene som solitære, faste, nodulære eller plakklignende lesjoner, med et karakteristisk svartpigmentert utseende (Figur 1). Noen svulster kan være stilket, og multiple lesjoner er vanlig. De vanligste predileksjonsstedene er ubehåret hud langs ventrale aspekt av halen, perianalt, perineum og ytre kjønnsorgan. Ørespyttkjertelen, munnviker, øyelokk og ørebasis er noe mindre vanlige predileksjonssteder. Solitære lesjoner kan også forekomme andre steder på kroppen.

Kliniske tegn relatert til primærtumoren(e) og metastasene avhenger av lesjonenes størrelse – ofte dreier det seg om en masseeffekt som trykker på eller fortrenger det normale vevet i området. For eksempel kan perianale lesjoner medføre defekasjonsproblemer, mens metastaser i parotisregionen kan gi problemer ved bruk av grime eller hodelag (Figur 3). Lesjoner i dette området kan også bli så store at hesten får problemer med å bøye hodet. Metastaser i luftsekkene kan gi Horners syndrom, mens metastaser i bukvegg og indre organ kan gi opphav til vekttap og kolikk (9).

Diagnosen stilles som oftest basert på karakteristiske kliniske funn. Er man i tvil kan mørkt pigment sees makroskopisk ved finnålsaspirat (8), som ved cytologisk undersøkelse viser pleomorfe og atypiske melanocytter. Histologisk er melanomer karakterisert av atypiske melanocytter arrangert i flak, klynger eller strenger, men verken lokalisasjon eller histologiske funn predikerer hvordan lesjonen vil utvikle seg over tid, eller metastaserisiko (9).

Solitære, saktevoksende svulster med tilsynelatende begrenset klinisk relevans har tidligere ofte blitt regnet som ufarlige (‘the good’), med den konsekvensen at de har blitt ignorert av både eiere og veterinærer. Histologi av slike svulster viser derimot kankrøse trekk slik at selv små, solitære, tilsynelatende ubetydelige melanomer skal betraktes som pre-kankrøse med potensiale for lokal invasjon og metastaser (7,9,10). Etter hvert som hesten blir eldre, vil gjerne lesjonene tilta i størrelse og bli mer invasive, og kan danne konfluerende lesjoner spesielt perianalt og i perineum (Figur 2). Større lesjoner kan ulcerere, og eksudere et mørkfarget, illeluktende sekret (7). Risikoen for hematogent og/eller lymfatisk spredte metastaser øker jo eldre hesten blir. Metastaser er funnet i nær sagt alle indre organ og vev og sees blant annet i lymfeknuter, langs blodkar, i luftsekkene, vertebralkanalen, tarmvegg, lever, milt, skjelettmuskulatur og lunger (9). Plutselig endring i vekstraten av melanomer som tidligere har vært forholdsvis stabile, er et tegn på malign transformasjon og økt metastase-risiko. Så mye som 66 % av alle melanomer regnes å bli maligne i løpet av hestens levetid (11). Det metastatiske potensialet underbygges av obduksjonsfunn, der 2/3 av obduserte skimler hadde metastaser til indre organ (12). På den andre siden demonstreres den forebyggende effekten av tidlig behandling, det vil si kirurgisk fjerning av Grad 1 lesjoner etter hvert som de oppdages, av at ingen av 18 hester behandlet på denne måten fra 2-4 års alder hadde tegn til melanomer da de var 22 år gamle (8). Eierne til 5 hester i den samme studien ønsket ikke tidlig behandling. Av disse ubehandlede hestene døde én av andre årsaker i løpet av studieperioden; én hest måtte opereres på et senere tidspunkt på grunn av svulstekspansjon; mens de 3 siste hestene ble avlivet i 15 – 20 års alderen grunnet alvorlighetsgraden av melanomene (8).

Behandlinger og prognoser

I en nylig publisert litteraturgjennomgang av 23 artikler om behandling av melanomer, ble kirurgi funnet å være den behandlingsformen som ga best respons på behandling (lokal kurativ respons for 93,1 % av lesjonene), etterfulgt av intralesjonal kjemoterapi (delvis eller kurativ respons i 90 % av lesjonene). Disse to behandlingsformene brukes også ofte i kombinasjon. Derimot hadde ulike former for immunterapi delvis eller kurativ respons kun i cirka 40 % av tilfellene (13). Da de fleste immunologiske behandlingsformene foreløpig regnes som eksperimentelle, slik som autologe vaksiner og DNA-vaksiner kodet for IL-12 og IL-18 eller for ulike tumorspesifikke antigen, blir disse ikke nærmere omtalt i denne artikkelen og leseren henvises til referanselitteraturen. Det pågår imidlertid omfattende forskningsaktivitet på immunterapi for ulike kreftformer hos mange arter, inkludert hest, slik at dette forhåpentligvis vil kunne resultere i effektive behandlingsformer også for hudsvulster hos hest på sikt. Stråleterapi omtales heller ikke i denne artikkelen, da denne type behandling kun tilbys et fåtall steder i verden og foreløpig ikke i Norge. Leseren henvises til Henson et al (14) og Hollis (15).

Kirurgi

Grad 1 og 2 lesjoner bør fjernes kirurgisk så fort de oppdages - jo mindre lesjonen er på behandlingstidspunktet, jo lettere er den å behandle, og jo mindre risiko vil hesten ha for videre svulstutvikling (8). I motsetning til andre vanlige hudsvulster, er solitære melanomer ofte takknemlige å fjerne kirurgisk – de er velavgrensede, og kan ofte lett fridissekeres fra omkringliggende vev med liten risiko for lokalt residiv (6). Både konvensjonell skalpell og andre metoder slik som elektrokirurgi og laserkirurgi kan brukes. Mindre lesjoner og lesjoner lett tilgjengelige fjernes enkelt under stående sedasjon og lokalbedøvelse med skalpell eller ved bruk av en biopsipunch, og snittet kan stå åpent for sekundær sårheling. Større lesjoner eller lesjoner vanskelig tilgjengelig fjernes best under generell anestesi. Rekonstruksjonsteknikker brukes ved behov, for eksempel ved eksisjon av periorbitale svulster, og ved partiell eller fullstendig eksisjon av større, konfluerende perianale svulster.

Kjemoterapi og elektrokjemoterapi

Kirurgi er altså førstevalget for behandling av solitære melanomer, og er kurativt for den enkelte lesjon. Dersom lesjonen ikke lar seg fjerne kirurgisk i sin helhet, enten på grunn av størrelse eller lokalisasjon, anbefales partiell reseksjon kombinert med intralesjonal kjemoterapi med platinoler. Ingen større Grad 3 eller Grad 4 lesjoner behandlet på denne måten viste residiv i løpet av en oppfølgingsperiode på 1 til 13,5 år (16). Intralesjonal kjemoterapi med platinoler kan også brukes alene, 87,5 % av svulster opp til 5 cm i diameter behandlet kun med intralesjonal kjemoterapi ble eliminert og viste ikke residiv i løpet av en oppfølgingsperiode på 2 år (17). Nye lesjoner forekom imidlertid på andre lokalisasjoner gjennom oppfølgingsperioden.

Rasjonale for topikal eller intralesjonal kjemoterapi er å oppnå en høy terapeutisk konsentrasjon i tumoren over tid, uten å påvirke omkringliggende normalt vev. Lokal administrasjon av legemiddelet tas i liten grad opp i den systemiske sirkulasjonen slik at systemisk toksisitet holdes på et minimum, noe som er spesielt gunstig for svært toksiske forbindelser slik som platinoler. De vanlig brukte platinolene er cisplatin og carboplatin. Disse regnes som bioekvivalente og hemmer celledeling via kryssbinding av puriner og induserer apoptose (18). På grunn av stoffenes toksisitet (teratogene, mutagene og karsinogene egenskaper) skal all håndtering av platinoler gjøres under strenge HMS-rutiner. Både behandlende veterinær og personell som assisterer ved prosedyren må bruke nødvendig verneutstyr (Figur 4), og alt kontaminert forbruksmateriell skal håndteres som risikoavfall. For å minimere lekkasjerisiko brukes små kanyler (22G eller 23G) og Luer-Lok sprøyter under selve injeksjonene. Det vites ikke hvor lenge det behandlede vevet er å regne som cytotoksisk.

Ved intralesjonal injeksjon av cytostatika ønsker man å mette svulstvevet med 1 mg av aktivt virkestoff per cm³. For å oppnå en lokal depot-effekt, og dermed en mer langvarig effekt i svulstvevet, blandes en 10 mg/mL løsning av legemiddelet med en steril olje (fortrinnsvis sesamolje eller jordnøttolje) til en endelig emulsjonskonsentrasjon på 3,3 mg/mL. Dersom en svakere legemiddelløsning brukes, blir den endelige emulsjonskonsentrasjonen mindre effektiv. Per i dag er carboplatin humanregistrert og tilgjengelig i en konsentrasjon på 10 mg/mL, mens det registrerte cisplatinpreparatet kun er tilgjengelig som 1 mg/mL. For melanomer og tumorer av vaskulær opprinnelse kan emulsjonen også tilsettes adrenalin for å oppnå en enda bedre lokal effekt (17).

Både svulsten og svulstsengen injiseres med emulsjonen i et systematisk rutemønster i flere plan. Injeksjonsteknikken er avgjørende for behandlingseffekten da platinolene ikke diffunderer lengre enn 5 mm fra injeksjonsstedet. Det bør dermed ikke være lengre avstand mellom injeksjonsradene enn 6 – 10 mm og ortogonale injeksjonsakser er som oftest nødvendig. Mangelfull respons på behandling regnes i hovedsak å skyldes feil injeksjonsteknikk (17). Et vanlig brukt behandlingsregime er minimum 4 behandlinger med 2 ukers mellomrom (17,19). Flere behandlinger kan være nødvendig for å oppnå full remisjon. Denne behandlingen har også blitt gitt til drektige hopper og avlshingster uten å gi fosterskader eller nedsatt fertilitet (17). Bivirkninger dreier seg i hovedsak om lokal inflammasjon og irritasjon på injeksjonsstedet som er mer uttalt etter den tredje og fjerde injeksjonen (17). Respons på behandling sees som at svulstene krymper i volum, enkelte kan imidlertid også ulcerere.

Elektrokjemoterapi potenserer cytotoksisiteten av cytostatika ved å øke cellemembranens permeabilitet ved hjelp av strømpulser, slik at opptak av legemiddelet øker. Svulsten injiseres først med cytostatika etter samme regime som beskrevet over, før den utsettes for bifasiske strømpulser levert gjennom spesialelektroder implantert i svulstvevet. Siden strømpulsene når begrenset ned i vevet angitt til en dybde på 1 cm, forbeholdes elektrokjemoterapi små lesjoner eller brukt i kombinasjon med partiell kirurgisk reseksjon (20). To behandlinger gitt med to ukers mellomrom enten brukt alene, eller i kombinasjon med partiell kirurgisk reseksjon, ga delvis eller fullstendig respons hos henholdsvis 5/9 og 3/9 hester med melanomer på ulike lokalisasjoner (21).

Immunterapi

En melanomvaksine markedsført til hund er angitt å kunne øke levetiden til hunder diagnostisert med malignt melanom i stadie 2 til 4 dersom den brukes som tilleggsbehandling til kirurgi. Selv om denne vaksinen anekdotisk har blitt brukt til hest over flere år, finnes det ingen studier som angir responsrate eller eventuelle bivirkninger (6,13).

I en kasuistikk ble cimetidin, en histamin type II reseptor antagonist, angitt å redusere svulststørrelsen hos 3 hester med multifokale melanomer (22). Tilsvarende effekt har ikke blitt ettervist i senere studier, heller ikke ved bruk av høyere doser enn i den opprinnelige kasuistikken (23). Cimetidin anbefales ikke brukt til melanomer på grunn av manglende effekt.