Effektivitet

Alle artiklene konkluderte at legemiddelet som ble benyttet, insulin eller SGLT2-hemmer, var effektivt for behandling av DM hos katt. Samtlige artikler som omtalte kliniske tegn som PU, PD og polyfagi, rapporterte bedring av disse. Flere studier rapporterte også om vektøkning eller -reduksjon, men mange vurderte ikke vektendringer opp mot ideell body condition score (BCS). Eksempelvis viste en studie en forbedring av median BCS fra 4/9 til 5/9, men dersom ideell BCS vurderes for hver enkelt katt, hadde færre dette etter studien enn før (22). Dette viser viktigheten av å se vektendringer i sammenheng med BCS hos katter med DM. Én av tre studier om behandling med SGLT2-hemmer og seks av ni studier om insulinbehandling rapporterte signifikant reduksjon i serum fruktosamin (16,20–25). Over halvparten av inkluderte studier rapporterte derimot ikke om signifikant reduksjon i blodglukose. Dette kan skyldes stresshyperglykemi, som kan oppstå i forbindelse med besøk hos veterinær og kan resultere i høye, ikke representative målinger av blodglukose på dyreklinikker (2). Serum fruktosamin kan derfor være et bedre mål på glykemisk kontroll hos katt (1), og dette støttes av funnene i denne litteraturstudien. Videre er det viktig å presisere at målsetningen for insulinbehandling er å oppnå bedring eller fravær av kliniske sykdomstegn, samtidig som klinisk hypoglykemi unngås (1). Bedring i kliniske sykdomstegn er på bakgrunn av dette nok mest vektlagt i vurdering av behandlingens effektivitet i de fleste av studiene.

En av studiene var en ikke-underlegenhetsstudie (non-inferiority study) med SGLT2-hemmer (velagliflozin) og en lente insulin (Caninsulin vet.) hvor det ble vist at velagliflozin ikke var underlegent Caninsulin (18). Det ble sett en større reduksjon i blodglukose og fruktosamin ved behandling med SGLT2-hemmer sammenliknet med insulinbehandling. Likevel er det viktig å presisere at studien ikke ble designet for å vurdere en eventuell bedre effekt av SGLT2-hemmer, og disse resultatene må derfor tolkes med forsiktighet (18). For de kliniske sykdomstegnene, ble det rapportert en omtrent lik bedring av PU, PD, polyfagi og normalisering av vekt og BCS i begge behandlingsgrupper. Normalisering eller bedring av PU og PD også i gruppen som fikk SGLT2-hemmer er særlig interessant, siden PU og PD er en angitt bivirkning av legemiddelet. Det er foreslått at bedring av PU og PD hos katter behandlet med SGLT2-hemmere kan skyldes reversering av glukosetoksisitet med påfølgende bedring av insulinresistens og reduserte blodglukosenivåer, som igjen vil medføre lavere grad av glukosuri og nedsatt osmotisk effekt av glukose i urinen (16–18).

Sikkerhet

Økt risiko for å utvikle urinveisinfeksjon (UVI) er rapportert blant katter med DM (29). Glukosuri har blitt foreslått som mulig årsak, men det er også antatt at katter (som mennesker) med DM har et redusert immunforsvar som predisponerer for UVI (30). Kun én studie om insulinbehandling (18) undersøkte forekomsten av UVI, mens alle tre artiklene om behandling med SGLT2-hemmer vurderte om det var UVI (17,18) eller bakteriuri (positiv dyrkning) (16) blant kattene. Tatt i betraktning at forekomsten av UVI i en studie var nokså lik for både insulinbehandlede og SGLT2-hemmerbehandlede katter (18), finnes det per nå få holdepunkter for at SGLT2-hemmere gir nevneverdig økt risiko for UVI sammenliknet med insulin, til tross for at det er oppgitt som en vanlig bivirkning (31). Det er viktig å presisere at det er anbefalt at diagnostisering av urinveisinfeksjon skal baseres på kliniske sykdomstegn sammen med dyrkning og resistensbestemmelse (30). Siden subklinisk bakteriuri ofte rapporteres hos både mennesker og kjæledyr med DM, er det som regel ikke indikasjon for antibiotikabehandling hos dyr uten kliniske tegn på urinveisinfeksjon (30).

Samtlige studier om SGLT2-hemmere presenterte løs avføring som en bivirkning. Én studie rapporterte om forekomst av løs avføring hos begge behandlingsgruppene, og observerte denne bivirkningen hos en høyere andel av kattene behandlet med SGLT2-hemmer sammenlignet med katter på insulinbehandling (18).

Fare for hypoglykemi er en viktig vurdering hos katter med DM, fordi alvorlige tilfeller med hypoglykemi kan være livstruende. Syv av ni artikler om insulinbehandling rapporterte om klinisk hypoglykemi, mens ingen av artiklene om behandling med SGLT2-hemmer rapporterte dette (18,21,23–27). Fem av ni artikler om insulinbehandling og en av tre artikler om behandling med SGLT2-hemmer rapporterte om biokjemisk hypoglykemi, hvor blodglukose var lavere enn en angitt terskelverdi (18,23–26). Det må tas i betraktning at terskelverdien varierte fra 2,5-4,4 mmol/L i de ulike studiene, og andelen katter med biokjemisk hypoglykemi kunne sett annerledes ut dersom studiene hadde benyttet samme terskelverdi. Bekymring for hypoglykemi er en viktig eierrelatert faktor å ta hensyn til ved insulinbehandling, siden det kan ha negativ påvirkning i form av utelatt insulinadministrering eller eutanasi (32). Overdosering eller endret effekt av administrert insulin kan oppstå dersom kattens endogene insulinproduksjon undervurderes, inkludert forskjeller fra dag til dag, ved feildosering eller feiladministrasjon av insulin (for eksempel intramuskulært i stedet for subkutant). I de fleste studier med insulinbehandling ble insulindosen bestemt ved hjelp av blodglukosekurver (BGC) utført hjemme eller ved hospitalisering. Både katten og katteeier kan oppfatte BGC som stressende. De siste årene har kontinuerlig interstitielle glukosemålere blitt tilgjengelige også for dyr, noe som har gjort BGC enklere og mindre belastende både for eier og dyr. Likevel krever insulinbehandling hyppig veterinærkontakt, spesielt like etter diagnosetidspunkt, for å titrere seg frem til riktig insulindose (1). Med andre ord innebærer insulinbehandling en betydelig innsats av eier, veterinæren og dyret selv.

Det er derimot beskrevet en lav risiko for utvikling av klinisk hypoglykemi hos katter behandlet med SGLT2-hemmere (19), i samsvar med funnene i denne litteraturstudien. Hos mennesker foregår 10 % av nefronets glukosereabsorpsjon ved hjelp av SGLT1, mens 90 % reabsorberes av SGLT2 (33), og hos mus er det sett økt reabsorpsjon av glukose via SGLT1 ved hemming av SGLT2 (34). Selv om dette ikke er studert, er det trolig at også katter har SGLT1 i nefronets proksimale tubuli, og kan øke glukosereabsorpsjonen via denne ved SGLT2-hemmerbehandling, og dermed redusere risikoen for klinisk hypoglykemi. I tillegg vil de metabolske reguleringsmekanismene ved hjelp av glukagon, som glukoneogenese, fungere og bidra til opprettholdelse av normal blodglukose (35). Likevel, én studie rapporterte at 13 % av kattene som ble behandlet med SGLT2-hemmer utviklet biokjemisk hypoglykemi (18).

En viktig komplikasjon ved bruk av SGLT2-hemmere er DKA. Samtlige studier i studieutvalget om bruk av SGLT2-hemmere rapporterte om tilfeller av DKA, i motsetning til kun to av ni av studiene om insulinbehandling (25,27). Forekomsten av DKA er høyere hos katter behandlet med SGLT2-hemmere enn hos mennesker med samme behandling (19). I en studie ble det foreslått at den økte forekomsten kan komme av at katter med for lav endogen insulinproduksjon blir behandlet med SGLT2-hemmere (19). I motsetning til mennesker hvor endogen insulinproduksjon vurderes før oppstart, er måling av insulinproduksjon hos katter lite tilgjengelig. Den høyere forekomsten av DKA kan også reflektere tiden det tar før katter diagnostiseres med DM, siden sen diagnostisering kan føre til ytterligere glukotoksisitet og tap av b-celler med følgelig lavere egenproduksjon av insulin (19). Med tanke på risikoen for utvikling av DKA, er måling av ketonlegemer i blod eller urin anbefalt ved behandling med SGLT2-hemmer (19). Det er samtidig viktig å være klar over at katter med DM, både ved diagnosetidspunkt og under behandling, kan ha ketonemi eller ketonuri uten å utvikle DKA (1,36). Med andre ord kan det være vanskelig å forutse utviklingen av DKA kun basert på ketonmålinger. Det kan derfor argumenteres for at behandling eller endring i behandling ikke kun må baseres på tilstedeværelse eller fravær av ketoner, men at kliniske tegn (allmenntilstand, appetitt, oppkast, vektnedgang) er viktigst i forbindelse med disse avgjørelsene, siden katter med DKA vil være klinisk syke. Videre bør man forsikre seg om at en katt, hvor det vurderes behandling med SGLT2-hemmer, ikke har andre sykdommer enn DM. Katter med andre sykdommer kan ha ytterligere insulinresistens og dermed større b-celletap. Det er derfor anbefalt at kun nydiagnostiserte katter uten komorbiditeter skal behandles med SGLT2-hemmer (19). Det er viktig å presisere at disse anbefalingene er på bakgrunn av erfaringer fra mennesker og relativt få studier på katter. Med stor sannsynlighet vil det komme ytterligere studier, og etter hvert retningslinjer, på bruken av SGLT2-hemmere hos diabetikerkatter med ulike komorbiditeter eller underliggende årsaker til DM. For eksempel kan det tenkes at SGLT2-hemmere kan brukes til behandling av kortikosteroidindusert diabetes hos katt.

Svakheter i denne litteraturstudien

Det varierte om de inkluderte studiene presenterte resultatene separat for nylig diagnostiserte og tidligere behandlede katter, eller samlet. I litteraturstudien presenteres alle resultatene samlet uavhengig om kattene var nylig diagnostiserte eller tidligere behandlet, og dermed kan resultatene trolig si mest om den generelle kattepopulasjonen med DM.

Ingen av de inkluderte studiene var blindet, og få hadde randomisert kattene i en behandlings- og en kontrollgruppe (18,20). I flere av studiene ville det derimot av etiske hensyn vært uforsvarlig å ha en kontrollgruppe som ikke fikk behandling, siden det kunne resultert i livstruende situasjoner som DKA. Studieutvalget og konfunderende faktorer, som diett, i tillegg til hva som ble målt av kliniske sykdomstegn, varierer mellom de ulike studiene, som gjør det komplisert å sammenlikne resultatene på likt grunnlag. Også studieutvalget varierte mellom artiklene, da det var forskjell i hvilken behandling kattene hadde fått tidligere og hvilke kliniske sykdomstegn de hadde da de fikk behandling med insulin eller SGLT2-hemmer. Disse forskjellene sammen med ulik størrelse på studieutvalget kan svekke ekstern validitet.

I denne litteraturstudien er det ikke tatt hensyn til bruk av ulike insulinanaloger og SGLT2-hemmere i inkluderte studier. De ulike virkestoffene og analogene som er brukt kan ha forskjeller i farmakokinetikk og -dynamikk, som ytterligere kan ha innvirkning på effektivitet og sikkerhet. I litteraturstudien er det heller ikke tatt hensyn til ulik terskelverdi for hypoglykemi ved vurdering av sikkerhet, som kan gi en misvisende oppfatning av den faktiske forekomsten av hypoglykemi ved insulinbehandling.

Ved vurdering av effektivitet er endringer i blodglukose og serum fruktosamin brukt som effektivitetsmål sammen med bedring eller fravær av kliniske sykdomstegn. Kliniske sykdomstegn, og alvorligheten av disse, er ofte en subjektiv vurdering som kan gjøre sammenligningen problematisk. Til tross for at mange inkluderte artikler oppgir subjektive vurderinger, er det i litteraturstudien vurdert bedring av kliniske sykdomstegn, ettersom dette anses som et viktig mål for behandling av DM hos katt. Remisjon kan også anses som et mål ved behandling av DM hos katt, siden det er vist en assosiasjon mellom remisjon og bedre livskvalitet (37). Samtlige artikler om bruk av SGLT2-hemmere vurderte derimot ikke dette hos kattene, trolig på grunn av hvordan man vurderer om katten er i remisjon, hvor man stanser administrering av SGLT2-hemmere i flere dager og vurderer om katten forblir euglykemisk (19). Nøyaktig hvor langt ut i behandlingen med SGLT2-hemmer man skal teste for remisjon er derimot usikkert (19). Grunnet manglende data på remisjonsrater ved bruk av SGLT2-hemmere, kan man i denne litteraturstudien ikke si noe om hvilket behandlingsalternativ som øker sannsynligheten for remisjon.

Efficacy and Safety of Insulin or SGLT2-inhibitors for Treatment of Diabetes mellitus in Cats

Diabetes mellitus is a common disorder in cats and is treated with insulin and diet change. Recently, SGLT2-inhibitors has become an available treatment option. In this systematic literature study, the aim was to investigate the efficacy and safety of insulin or SGLT2-inhibitors as treatment of diabetes mellitus in cats. A systematic literature search was conducted in three databases for each of the treatment options, which resulted in nine included articles on insulin treatment and three on the use of SGLT2-inhibitors. Efficacy was assessed through reduction in blood glucose and serum fructosamine, improvement of clinical signs and remission rates. The safety of the treatments was evaluated through analysis of reported adverse reactions.

Of the included studies, both treatments were reported to improve blood glucose, serum fructosamine and clinical signs. Both insulin and SGLT2-inhibitors were found to be effective in treatment of diabetes mellitus in cats. Hypoglycemia and diabetic ketoacidosis are important complications to insulin therapy and SGLT2-inhibitor use, respectively. The incidence of hypoglycemia varied between different studies on insulin treatment, whereas the occurrence of diabetic ketoacidosis was consistent between studies on SGLT2-inhibitors. When considering safety, it’s necessary with a thorough evaluation of the patient before starting treatment with SGLT2-inhibitors. Close follow-up is required to ensure glycaemic control and absence of complications when using either insulin or SGLT2-inhibitors.