Etiologi og patogenese

Ekvint sarkoid er den desidert hyppigst forekommende hudsvulsten hos hest. Dette er lokalt invasive fibroblastsvulster som til tross for sin lokale aggressivitet (‘the Bad’) ikke metastaserer. Slik som for livmorhalskreft hos menneske er ekvint sarkoid en virusbasert kreftform, der bovint papillomavirus (BPV) 1 og 2 er kausale agens (1). BPV 1/2 følger således ikke de strenge artsbarrierene som er vanlig for papillomavirus siden disse virusene angriper både klauvdyr og hovdyr. Hovdyr klarer imidlertid ikke å initiere en effektiv immunrespons og kvitte seg med virusinfeksjonen, slik storfe gjør.

BPV er et lite virus med kun 8 gener og tre av disse; E5, E6 og E7, transformerer normale fibroblaster og keratinocytter til sarkoidceller (1). E5 sørger også for å hemme antigengjenkjenning via MHC klasse I systemet, slik at viruset unnslipper vertens immunforsvar. Virusprotein E1 og E2 sørger for viral oppformering synkront med vertscellenes celledeling. Siden økt celledeling er en normal, fysiologisk reparasjonsrespons etter et traume, ses dermed ofte sarkoider i kjølvannet av iatrogene traumer som kirurgi, eller traumatiske hendelser som sår eller kontusjoner (1). Intradermal inokulasjon av BPV-1 hos friske hester forårsaker imidlertid ikke ekvint sarkoid, men snarere sarkoidlignende lesjoner som tilbakedannes spontant, trolig på grunn av cellemediert immunitet (2). Dette betyr med andre ord at virusinfeksjonen alene ikke er tilstrekkelig for tumorutvikling. I kombinasjon med andre faktorer, slik som genetisk disposisjon eller et hudtraume, vil imidlertid sarkoid transformasjon kunne oppstå. På den andre siden kan spontan regresjon av oppståtte lesjoner også forekomme (3,4), og skyldes trolig at enkelte hester klarer å opparbeide en adekvat immunrespons mot viruset over tid.

Genetisk disposisjon for sarkoider er polygenisk, knyttet til gener som regulerer virusreplikasjon og immunrespons (5). For eksempel er enkelte haplotyper av Equine Leukocyte Antigen (ELA) assosiert med risiko for å utvikle sarkoider, trolig på grunn av redusert evne til å eliminere virusinduserte tumorceller, samt redusert cellemediert immunitet med hensyn til virus gjenkjenning (6). Parallelt settes også risiko for livmorhalskreft i sammenheng med variasjoner i det tilsvarende genet hos menneske, der forskjellige Human Leukocyte Antigen (HLA) haplotyper trolig ligger til grunn for ulik kapasitet til å eliminere HPV-infeksjon (7).

Som nevnt vil også traumer og sår disponere for sarkoid transformasjon (Figur 1). En stor andel hester er friske smittebærere med en latent BPV-1/2-infeksjon (8), og hos disse vil et hudtraume kunne trigge sarkoid transformasjon ved økt viral oppformering i takt med reparasjonsprosessen etter traumet. Åpne sår disponerer også for smitte med BPV-1/2 via fluer og andre vektorer. Betydningen av insektsvektorer har blitt undersøkt i flere studier, og BPV-1/2 DNA er funnet blant annet hos både vanlig husflue (Musca domestica) og stikkflue (Stomoxys calcitrans) (9,10). Smitteforsøk av stikkflue viste at selv om fluene plukket opp BPV-1/2 både fra ekvint sarkoid og fra bovint papillom, hadde fluene 10 ganger større virusmengde og ble bærere over lengre tid fra sistnevnte (10). Det er med andre ord større risiko for smitte med BPV-1/2 fra fluer eksponert for storfe med papillomer enn fra fluer eksponert for hester med sarkoider (10). Virusmengden avtok imidlertid etter tre dager, slik at en ikke skal være redd for å bruke beiter eller husdyrrom som tidligere har vært brukt av storfe til hest. Nærkontakt i samtid med storfe kan imidlertid representere en reell smitterisiko.

Kliniske funn og diagnostikk

Sarkoider deles inn i 6 ulike former basert på kliniske karakteristika (Tabell 1), og multiple lesjoner hos samme hest er ofte av ulike typer (Figur 2). Selv om sarkoider kan oppstå hvor som helst, er de vanligst å se på tynnhudede steder som langs ventrale deler av kroppen inkludert aksille, lyske og innsiden av lårene; rundt øyne og ører; på bena og på halsen (11). Tilsynelatende stabile lesjoner kan plutselig bli aggressive om de utsettes for traumer slik som sårskader, biopsier, eller utilstrekkelig behandling. På den andre siden kan som nevnt spontan regresjon forekomme, spesielt hos yngre hester (3,4).

Kliniske tegn er relatert til svulstens størrelse, type og lokalisasjon, og globalt sett forårsaker ekvint sarkoid betydelig morbiditet og mortalitet (11). Svulster på steder som interfererer med sal, hodelag eller seletøy vil skape lokalt ubehag og etter hvert forhindre aktivitet som fordrer bruk av utstyr. Ulcererte lesjoner kan bli sekundært infiserte og halthet kan forekomme dersom lesjonen(e) sitter slik til at de hindrer bevegelse.

En tentativ diagnose av ekvint sarkoid baserer seg på kliniske funn. Funn av multiple mistenkelige lesjoner hos én hest styrker den kliniske mistanken. Differensialdiagnoser er granulasjonsvev, granulom, andre neoplasier som plateepitelkarsinomer og mastceller, eller hudinfeksjoner som for eksempel follikulitt forårsaket av Staphylococcus spp. Endelig diagnose stilles ved hjelp av histologi. Siden traumet fra en biopsi vil kunne trigge svulstens lokale invasivitet og proliferasjon er imidlertid dette en prosedyre som kun gjøres dersom klinisk presentasjon avviker fra det typiske og en må da ha en behandlingsstrategi klar så snart biopsisvaret foreligger. Histologisk sees epidermal akantose, hyperkeratose og hyperplasi med lange epidermale utstikkere som invaderer dermis, bestående av umodne fibroblaster med mitosefigurer og karakteristiske hvirvler (12,13). Det kan være vanskelig å skille ekvint sarkoid fra fibrom og fibrosarkom histologisk.

Behandlinger og prognoser

I to nylig publiserte litteraturgjennomganger om behandling av ekvint sarkoid konkluderes det med at det er for få studier av god kvalitet (nivå 4 eller høyere) til sikkert å kunne angi beste behandling (14,15), samt at ulike typer av sarkoider fordrer ulike behandlingsstrategier. Sammenligning av behandlingsmetoder vanskeliggjøres også av at enkelte studier kun inkluderer én type sarkoid eller sarkoider kun på én lokalisasjon, mens detaljer rundt hvilke typer sarkoider som er behandlet mangler fra andre studier. Flere behandlingsmetoder brukt i klinisk praksis bygger på et svært tynt evidensgrunnlag med rapporterte responsrater angitt kun for et fåtall individer eller med for kort oppfølgingstid til å kunne vurdere risiko for residiv. Litteraturgjennomgangene identifiserte imidlertid stråleterapi, kjemoterapi eller elektrokjemoterapi, laserkirurgi og kryoterapi brukt i kombinasjon med kirurgi som de mest effektive behandlingsformene (14,15).

Foruten stråleterapi som regnes som ‘gullstandard’, finnes altså ingen universell behandling av sarkoider og alle behandlingsformer gir større eller mindre risiko for residiv. Sjansen for å lykkes med behandling er imidlertid bedre jo tidligere i sykdomsforløpet en kommer til – små svulster responderer bedre uavhengig av behandlingsmetode enn større lesjoner og risikoen for residiv reduseres (3). Viktigheten av tidlig behandling illustreres av en kasusserie med 42 periokulære sarkoider som ikke ble behandlet på diagnosetidspunktet, men som alle trengte behandling på et senere tidspunkt på grunn av lokal ekspansjon. Denne avventende strategien resulterte i at 27 av hestene (64 %) ble avlivet på grunn av alvorlighetsgraden av lesjonene (16).

Ved residiv reduseres responsen på all påfølgende behandling siden mislykket behandling medfører økt aggressivitet av tumoren (3,17). Dette betyr at en kun får én sjanse til effektiv behandling, og en multimodal behandlingsstrategi, for eksempel en kombinasjon av kirurgisk fjerning og intralesjonal kjemoterapi eller elektrokjemoterapi anbefales (15). Stråleterapi omtales ikke i denne artikkelen, da denne type behandling kun tilbys ved et fåtall steder i verden og per i dag ikke er tilgjengelig i Norge. Leseren henvises til Henson et al (2004) (18) og Hollis (2023) (14).

Kirurgi

Konvensjonell kirurgisk fjerning av sarkoider ved bruk av skarpe instrumenter er forbundet med høye residivrater og anbefales ikke. Opptil 70 % av svulstene kommer tilbake innen 6 måneder og da i en mer aggressiv form (3,19-21), trolig på grunn av aktivering av latente viruspartikler i snittlinjen. Dette illustreres av at BPV-1 ble funnet i reseksjonsmarginer i 84 % av tilfellene der disse ble erklært histologisk fri for sarkoidceller (20). Funn av BPV-partikler i reseksjonsmarginene ble også i en annen studie assosiert med residiv. BPV ble funnet så langt ut som 16 mm fra den makroskopisk synlige avgrensningen av tumoren (22).

En annen mulig årsak til residiv er at ikke hele tumoren har blitt fjernet. Sarkoider har lange epiteliale utstikkere som ikke er makroskopisk synlige og som når langt ut fra den makroskopisk synlige lesjonen (12). Kirurgisk fjerning med marginer på 5-10 mm, kombinert med elektrokirurgisk kauterisering av tumorsengen, resulterte i en heller dårlig responsrate på kun 28 % i minimum 6 måneder (19). Ved å øke reseksjonsmarginene opp til 16 mm økte responsraten til 82 % i minimum 6 måneder (22). For å minimere risikoen for residiv ytterligere er imidlertid enda større reseksjonsmarginer nødvendig. Så mye som 20-30 mm anbefales dersom kirurgisk fjerning med skarpe instrumenter brukes som den eneste behandlingsmodaliteten (23).

Både elektrokirurgi (Figur 3) og laserkirurgi er å foretrekke over skarp konvensjonell kirurgi. Elektrokirurgi ved bruk av ‘no touch’ teknikk med 12 mm marginer ga en responsrate på nesten 87 % (21). Fordelen med bruk av elektrokirurgi er at såret kan lukkes, mens det ved laserkirurgi står åpent for sekundær sårheling. Varmeenergien fra laserstrålen fordamper cellene i snittlinjen og resulterer i kollateral irreversibel koagulativ nekrose langs snittet som begrenser risikoen for utsæd av svulstceller og viruspartikler, men som samtidig forhindrer primær sårheling. Responsraten for laserkirurgi er angitt til 83 % ved en median oppfølgingsperiode på cirka 2 år (24), og residiverende lesjoner var hovedsakelig lokalisert til hode og hals. Til tross for store sårflater som må gro sekundært viser hestene lite ubehag forbundet med denne behandlingen. Eiere må imidlertid forberedes på at laserkirurgi er forbundet med protrahert sårheling (24). All bruk av laserkirurgi fordrer strenge HMS-rutiner som inkluderer vernebriller for riktig bølgelengde og et behandlingsrom uten refleksive overflater.

Kjemoterapi og elektrokjemoterapi

Som for melanomer kan intralesjonal kjemoterapi med platinoler være en effektiv behandling for sarkoider (Figur 4). Brukt alene resulterte denne behandlingsformen i en respons på svulstnivå på 94 % uten residiv i en oppfølgingsperiode på 3 år. Kombinert med kirurgi for å redusere svulstvolumet, økte responsraten til 98 % (17). Dette kommer av at behandlingseffekten av cytostatika er inverst korrelert med tumorstørrelse. Jo mindre svulstvolumet er ved oppstart av behandlingen, jo bedre respons. Intralesjonal kjemoterapi av sarkoider gjøres etter tilsvarende prosedyre (minimum 4 behandlinger med 2 ukers mellomrom) og platinol dosering (1 mg/cm³) som angitt for melanomer i Del 1 av denne artikkelserien. Strenge HMS-rutiner må implementeres ved all bruk av kjemoterapi. Bivirkninger dreier seg i hovedsak om lokal inflammasjon og irritasjon på injeksjonsstedet. Respons på behandling sees som at svulstene krymper i volum, men ulcerasjon og avstøtning kan også skje. Den resulterende sårhulen må da avhele sekundært, og kan bli infisert spesielt om den er lokalisert på et sted som lett kontamineres fra miljøet. Intralesjonal injeksjon av en annen type cytostatika, mitomycin-C, kan være effektivt i behandlingen av sarkoider og kan brukes dersom effekten av platinoler uteblir (14). Alvorlige bivirkninger i form av utbredte hudnekroser rundt injeksjonsstedet kan imidlertid oppstå slik at mitomycin-C reserveres til lesjoner som viser dårlig respons på behandling med platinoler (14).

Elektrokjemoterapi med platinoler har også vist seg effektiv for behandling av sarkoider. Brukt alene resulterte dette i en 91 % respons på svulstnivå uten residiv over en oppfølgingsperiode på 4 år, mens responsraten økte til 100 % da elektrokjemoterapi ble brukt i kombinasjon med kirurgi (25).

Kryoterapi

Kryoterapi fryser tumorvevet slik at det nekrotiserer. Flytende nitrogen eller CO₂ påføres vevet enten via spray eller en probe slik at tumorvevet oppnår en temperatur på -20 °C til -30 °C. En studie av kommersielt tilgjengelige NO og CO₂ systemer for kryoterapi avslørte imidlertid at flere av systemene ikke resulterte i adekvat temperatur i målvevet (26). For å sikre effektiv behandling med denne metoden må dermed temperaturen i målvevet overvåkes ved hjelp av termoelement som settes inn i tumorvevet (13).

Selv om det optimale antallet fryse-tine-sykluser for å oppnå effektiv respons ikke er kjent, gir flere sykluser økt grad av tumornekrose. Kombinert med kirurgisk fjerning resulterte 2 til 3 fryse-tine-sykluser i 42 % - 78 % tumorrespons uten residiv i minimum 6 måneder (3,19). Brukt alene ga kryoterapi imidlertid kun 9 % responsrate (16). Det fryste vevet vil som nevnt nekrotisere og avstøtes etter 2 til 4 uker. Gjentatte behandlinger kan være nødvendig. Komplikasjoner i form av alvorlig arrvevskontraksjon kan forekomme slik at denne behandlingsformen forbeholdes svulster på lokalisasjoner der dette ikke vil bli et problem. På større klinikker og hospital har elektro – eller laserkirurgi i all hovedsak erstattet kryoterapi (14).

Topikal behandling

Mange ulike preparater har gjennom tidene blitt brukt til topikal behandling, spesielt av okkulte sarkoider. Tumorlokalisasjon spiller inn på hvorvidt topikal behandling kan anvendes eller ikke. Generelt frarådes slik behandling for periokulære lesjoner siden risikoen for skade på okulære strukturer er stor. Selv om topikal behandling som oftest er enkel å påføre, kan preparatet smitte over på omkringliggende frisk hud og skape utilsiktede effekter samtidig som effekten i tumorvevet reduseres på grunn av lavere legemiddelkonsentrasjon. Gjentatte behandlinger er ofte nødvendig, og hesten kan etter hvert motsette seg dette på grunn av lokal irritasjon og ubehag. Sedasjon og eventuelt analgesi i form av NSAIDs kan være nødvendig for å gjennomføre en behandlingskur.

Imiquimod er det virkestoffet til topikal bruk som har best rapportert respons på svulstnivå (15); 77 % av lesjonene responderte uten residiv i en oppfølgingsperiode på minimum 3 måneder (27). Imiquimod (Aldara krem) er en immunstimulerende krem med antitumor og antivirale egenskaper registrert til topikal behandling av kjønnsvorter og basalcellekreft hos mennesker. En vanlig brukt protokoll for behandling av sarkoider er å påføre kremen tre ganger ukentlig (man-ons-fre) til respons; en behandlingslengde på 4 til 45 uker er rapportert (27). For å oppnå best mulig effekt skal huden vaskes med fettløselig såpe før hver påføring. Kremen er ikke irriterende i seg selv, men virkestoffet trigger en til dels kraftig immunreaksjon på behandlingsstedet som resulterer i lokal irritasjon og ubehag. Immunreaksjonen er assosiert med den farmakologiske virkningen av virkestoffet og er følgelig ønskelig da den er et tegn på at preparatet har effekt. Hansker skal brukes ved all håndtering og påføring av kremen, og en kan forsøke å beskytte omkringliggende hud rundt behandlingsstedet ved bruk av barrierekrem.

5-fluoruracil (5-FU) er et cytostatikum som har blitt brukt til topikal behandling av periokulære og okkulte sarkoider. I en tidlig studie resulterte behandling av små, periokulære lesjoner med 5-FU i en responsrate på 67 % (16), mens senere studier ikke har vist like gode resultater. Brukt alene resulterte daglig påføring i 10 dager i respons kun i 26,7 % av lesjonene, mens kombinert med oppfølgende behandling med et annet cytostatikum, bleomycin, økte responsraten til 77 % (28). Per i dag er en 4 % 4-FU krem registrert til topikal behandling av aktinisk keratose i humanmedisin. En 5 % 5-FU krem (Efudix) kan skaffes ved godkjenningsfritak. Som for imiquimod vil 5-FU kunne gi en lokal immunreaksjon på behandlingsstedet som er ønskelig da den er et tegn på at preparatet har effekt. Hansker skal brukes ved all håndtering og påføring av kremen.

Aciklovir er et antiviralt virkestoff utviklet for å behandle herpeslesjoner hos menneske og som finnes i flere ulike registrerte salver og kremer. Den antivirale effekten er avhengig av at virkestoffet fosforyleres av en spesifikk tymidinkinase som ikke finnes i BPV (29). I en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie fant man ingen effekt av topikal behandling av okkulte og verrukøse sarkoider ved to ganger daglig påføring av en 5 % aciklovir krem i en periode på 6 måneder (4).

AW3, AW4 og AW5 er ulike formuleringer av en kjemoterapeutisk krem som er mye brukt til behandling av sarkoider i Storbritannia, til tross for manglede dokumentasjon både når det gjelder ingredienser og sammensetning av disse, behandlingsprotokoll og responsrater (14). I tillegg til andre ikke oppgitte toksiske substanser, inneholder disse kremene blant annet tungmetaller, steroider, thiouracil og 5-FU. Hansker må brukes ved all håndtering. Den eneste studien som sier noe om respons på behandling rapporterte en responsrate på 35 % ved bruk at AW3 på periokulære sarkoider (16). Kremene er svært etsende, og ekstensiv øyelokksnekrose med tap av selve øyet har forekommet (16). Per i dag frarådes disse kremene til bruk på periokulære lesjoner og lesjoner over n. facialis (30). Store hudnekroser som følge av behandling med AW5 har imidlertid også blitt rapportert på andre lokalisasjoner. En nylig publisert kasuistikk beskrev en 15 cm gjennomgående bukveggsnekrose med påfølgende tarmfremfall hos en 18 år gammel engelsk fullblods vallak som følge av behandling med AW5 (30). Siste behandling ble gitt 6 uker før tarmfremfallet oppstod. Forfatterne av denne kasuistikken rapporterte også et tilfelle av septisk artritt etter bruk av AW5 for et sarkoid lokalisert over dorsale aspekt av et kodeledd (30).

Xxterra^® og Dermequin er kommersielt tilgjengelige salver formulert av ekstrakt fra kanadisk blodurt (Sanguinarua canadensis) kombinert med sinkklorid. Også for disse formuleringene er evidensgrunnlaget svært tynt med få publiserte studier. Pettersson et al. (2020) (27) fant en responsrate på 53,6 % ved bruk av Xxterra^®, med behandlingslengder varierende fra 4 til 38 uker.

Immunterapi

Bacillus Calmette-Guérin (BCG), et levende men svekket derivat av Mycobacterium bovis, antas å stimulere en lokal cellemediert immunrespons og har vært brukt til behandling av sarkoider siden 1970-tallet. BCG har således ingen direkte cytotoksisk eller antitumor effekt, men kan trigge det lokale immunforsvaret til å initiere en forsinket hypersensitivitetsreaksjon som også nærmest i forbifarten dreper tumorcellene. Denne effekten er imidlertid avhengig av nærkontakt mellom BCG-antigen og tumorcellene, og fordrer at legemiddelet administreres intralesjonalt. Hver enkelt lesjon må følgelig behandles. Et anbefalt behandlingsregime er intralesjonale injeksjoner hver 2. til 4. uke inntil regresjon; 67 % av hestene responderte på dette regimet i en studie som hovedsakelig inkluderte periokulære lesjoner (3). Behandlingen er imidlertid ikke risikofri. Ved bruk av levende vaksine er det risiko for fatalt anafylaktisk sjokk ved oppfølgingsinjeksjoner. Langt vanligere er likevel lokal inflammasjon på injeksjonsstedet, karakterisert av en smertefull hevelse, granulomatøse reaksjoner og eksudasjon. Ulcerasjon og purulent eksudasjon kan ses 2-10 dager etter hver injeksjon.

Autologe vaksiner produseres fra sarkoidvev som deles opp i små biter, fryses i flytende nitrogen, og implanteres subkutant tilbake igjen i pasienten med det formål å re-lære pasientens immunsystem til å gjenkjenne og bekjempe BPV-1/2-infeksjon og dermed bekjempe sarkoidene (31). Selv om 80 % av behandlede hester responderte uten residiv i minimum 6 måneder (31), er dette en svært kontroversiell form for behandling på grunn av flere rapporter om alvorlige og aggressive nydannelser av sarkoider på vaksinestedet (32).

Det foregår en intens forskningsaktivitet for å etablere en sikker og effektiv vaksine mot sarkoider; både en rekombinant IL-2 kanarikoppevirusvaksine registrert til behandling av fibrosarkom hos katt (33) og en rekombinant influensavirusmediert vaksine (1) har blitt testet på hest og funnet sikre i bruk. IL-2 stimulerer antitumor immunitet og har vist seg effektiv i behandling av flere ulike neoplasier. To intralesjonale injeksjoner gitt med en ukes mellomrom resulterte imidlertid i fullstendig respons hos kun 40 % av hestene over en oppfølgingsperiode på cirka 2 år. Optimalisering av doser og behandlingsintervall kan muligens øke klinisk respons og slik kunnskap er nødvendig før denne type vaksiner kan tas i klinisk bruk (33). Den rekombinante influensavirusmedierte vaksinen kan eliminere BPV-infeksjon ved å trigge en cellulærmediert immunrespons hos hester med sarkoider. I en preliminær studie resulterte intralesjonal injeksjon av vaksinen i fullstendig remisjon av sarkoider hos 48 % av hestene, og partiell respons hos 14 % i løpet av en studietid på 13 måneder. Hester med multiple verrukøse sarkoider viste imidlertid ingen respons. Denne forskergruppen er nå i gang med en større klinisk studie på 120 hester der vaksineringen kombineres med kirurgi. Hestene vaksineres intralesjonalt på dag 0, deretter fjernes alle lesjoner kirurgisk på dag 14 før hestene gis en intramuskulær boostervaksine på dag 28 og 56. Foreløpige resultater fra denne studien er svært lovende og representerer kanskje fremtidens behandling for ekvint sarkoid (34).