logoNVT

Fagartikkel

Gastrointestinale lidelser hos hund og bruk av antibiotika

En litteraturstudie

Antibiotika foreskrives hyppig til hunder med kliniske tegn relatert til gastrointestinale lidelser. Denne artikkelen omtaler gastrointestinale lidelser hvor antibiotikabehandling ikke er indisert og gastrointestinale lidelser hvor antibiotikabehandling er indisert.

Marie Kvalvik Ådneram

Veterinær Anicura Hafrsfjord smådyrklinikk

marie.adneram@anicura.no

Ellen Skancke

Førsteamanuensis, PhD

Seksjon for smådyrsykdommer Institutt for sports-og familiedyrmedisin NMBU Veterinærhøgskolen

Sivert Nerhagen

Førstelektor, DACVIM (SAIM), Dipl. ECVIM-CA (IM)

Seksjon for smådyrsykdommer Institutt for sports-og familiedyrmedisin NMBU Veterinærhøgskolen

Forfatterene har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

Key words: Antibiotic resistance, gastrointestinal disease, restrictive antibiotic therapy, dogs, enteropathogenic bacteria

Innledning

Oppkast og diaré er en vanlig årsak til at hunder presenteres til veterinær (1). Uspesifikk akutt diaré med eller uten samtidig oppkast, akutt hemoragisk diaré og kroniske enteropatier utgjør hovedandelen av gastrointestinale (GI)-lidelser i primærpraksis (1-3). Mange pasienter med disse lidelsene har tradisjonelt blitt behandlet med antibiotika (AB). Studier fra Storbritannia og Canada har vist at mellom 45 % og 70 % av hunder med akutt diaré blir forskrevet AB (1, 4, 5), ofte uten korrekt indikasjon (4). Grunnet økende resistens og identifikasjon av komplikasjoner til AB-behandling er det økende fokus på å redusere forskrivning av AB. Det finnes ingen god oversikt over hvor mye AB som blir brukt til hunder med diaré i Norge, men den totale mengden AB brukt til kjæledyr har hatt en nedgang i perioden 2013-2019 (6). Forhåpentligvis gjelder dette også ved GI-lidelser hos hund, men det er sannsynlig at det fortsatt er et overforbruk. Antibiotikabehandling er sjelden indisert ved behandling av GIlidelser og kan være direkte skadelig for pasienten. I denne artikkelen drøftes potensielt negative konsekvenser av AB-behandling ved GI-lidelser, samt når AB-behandling er indisert.

Potensielt negative effekter av antibiotikabehandling

Antibiotikaresistens

Forekomsten av AB-resistens er økende, både i human -og veterinærmedisin (7, 8), og utgjør i dag et globalt helseproblem (7). Peroral administrering av AB er vist å bidra til utvikling av resistens hos bakterier i GI-systemet. Behandling med amoksicillin og klavulansyre (amoksiklav) er vist å øke prosentandelen amoksicillin-resistente Escherichia coli (E. coli) (9), men også frekvensen av resistensgener mot tredjegenerasjons kefalosporiner (10). De resistente bakteriene kan være til stede i avføringen i flere uker etter endt behandling (9, 10).

Den gastrointestinale mikrobiotaen utgjør et svært viktig reservoar for bakterielle resistensgener (11). Utveksling av resistensgener mellom bakterier i bakteriefloraen hos det enkelte individ (12) og mellom forskjellige vertsarter er et viktig aspekt som ikke må overses (11, 13). Dette er vist i en studie som undersøkte hunder med E. coli som produserte betalaktamaser med utvidet spektrum (ESBL, extendend spectrum betalactamase). Studien viste samme resistensmønster hos 71,4 % av E. coli isolert fra eierne til ESBL E. coli infiserte hunder (14). “Én-helse” tilnærming er derfor svært gjeldende ved AB-behandling av GI-sykdommer hos hund.

Effekt på mikrobiota

Mikrobiom er definert (økologibasert definisjon) som et mikrobielt samfunn som okkuperer et relativt veldefinert habitat med distinkte fysiokjemiske egenskaper (15). Habitatet i dette tilfellet, GI-traktus hos hund, inneholder et rikt mangfold (mikrobiota) av bakterier, archaea, virus og eukaryotiske organismer (16). Mikrobiotaen i GI-traktus fungerer i en symbiose med verten som kan ha både positive og negative effekter avhengig av bakteriesammensetningen (17). For eksempel produserer gunstige bakterier i tarmen kortkjedede fettsyrer som energikilde til tarmepitelet, mens epitelet produserer mucus som ernærer og opprettholder gunstige bakterier.

Effektene av AB på mikrobiotaen i GI-traktus er et område som det i dag forskes intensivt på både innenfor human- og veterinærmedisin. Det er kjent at AB-administrering gir endringer i komposisjonen og artsrikdommen av mikrobiotaen hos hund, såkalt dysbiose (17). Peroral administrasjon av tylosin (ikke markedsført i Norge) til friske hunder er assosiert med endringer i jejunal bakteriell sammensetning (18). Endringene ble observert i 14 dager (18) og 56 dager (19) etter avsluttet tylosinbehandling, hvor flere av hundene ikke viste normalisering av mikrobiotaen ved studieslutt. Endringer i mikrobiota er også vist hos hunder som har fått metronidazol (20-22) og amoksicillin (23). Dette betyr at vi ikke vet sikkert om den naive mikrobiotaen vil reetableres etter behandling med AB. Det er vist hos mus at AB-administrering endrer glukosehomeostasen, innholdet av kort-kjedede fettsyrer i tarmlumen, samt endringer i gallesyremetabolismen, som er viktige symbiotiske mekanismer mellom mikrobiotaen og verten (24). Med andre ord er det bevis for at dysbiose forårsaket av AB-behandling kan være skadelig for verten.

Administrasjon av metronidazol er vist å gi en økning i gunstige bakterier (blant annet Bifidobacterium spp.) og en reduksjon i ugunstige bakterier (blant annet Fusobacterium spp.), men det ble samtidig sett en nedgang i artsrikdom (20). Spørsmålet er om disse fordelaktige effektene, i den totale sammenhengen, er viktigere enn de negative effektene som opptrer som en følge av behandlingen. Det er også vist at hunder med tylosinresponsiv diaré (også kalt AB-responsiv diaré; ARD) hadde en økning i fekal Enterococcus spp. og andre potensielle probiotiske bakterier (inkludert melkesyrebakterier) (25). Denne effekten skyldes trolig seleksjon av tylosinresistente Enterococcus spp. (25). Dette er bekymringsverdig, særlig med tanke på at antibakteriell resistens kan deles horisontalt mellom bakterier og mellom ulike vertsarter som eier og hund (11-14). Som diskutert tidligere er det vist at AB-behandling kan ha en langvarig effekt på mikrobiota i GI-traktus, som igjen kan endre funksjonen og symbiosen mellom mikrobiota og verten. Utover dette er det dessverre lite som er kjent om langtidseffekter i veterinærmedisin. Humant er det derimot beskrevet sammenheng mellom eksponering for AB i ung alder og utvikling av forskjellige sykdommer, deriblant allergi, inkludert matallergi (26), og inflammatorisk tarmsykdom (27).

Gastrointestinale lidelser hvor antibiotikabehandling sjelden er indisert

Akutt, ukomplisert diaré (AUD)

Akutt ukomplisert diaré betegner akutt innsettende løs til vandig ikkeblodig avføring, med ingen eller mild allmennpåkjenning. Tilstanden er en svært vanlig grunn til at hunder blir presentert til veterinær og har mange mulige underliggende årsaker. De vanligste inkluderer ukritisk inntak av materiale hunden finner ute, fôrintoleranse, matforgiftning, endoparasitter eller virusinfeksjoner. Primære bakterielle årsaker til AUD er svært uvanlig, men tross dette forskrives AB relativt ofte (4). Argumenter for AB-behandling sentreres ofte rundt raskere bedring av kliniske tegn.

Det er kun vist minimal til ingen forskjell i tid til bedring hos pasienter med AUD mellom pasienter behandlet med ulike typer AB (amoksiklav, spiromycin og metronidazol) og pasienter uten AB-behandling (9, 28-30). Derimot er det vist at hunder med AUD hadde kortere tid til bedring med probiotikabehandling, sammenliknet med hunder som ikke fikk probiotika (1,3 dager vs. 2,2 dager) (31). Fordi det er manglende bevis for at AB-behandling er til fordel for hunder med AUD, anbefales ikke AB til disse pasientene.

Akutt hemoragisk diaré-syndrom (AHDS)

Akutt hemoragisk diaré-syndrom, tidligere kalt hemoragisk gastroenteritt, er et klinisk syndrom hvor hunder presenterer med akutt blodig diaré og ofte oppkast (32). Det er vist at AHDS kan være assosiert med en overvekst av NetE/NetF-toksinproduserende Clostridium perfringens (33). Det er viktig å presisere at C. perfringens er å finne i tarmen hos de fleste friske hunder. Ti til tolv prosent av friske hunder har C. perfringens med NetFtoksingenet til stede i tarmen, og opptil 50 % av hunder med AHDS er NetF negative (33).

Providencia alcalifaciens ble identifisert som en mulig årsak/medvirkende faktor under utbruddet av AHDS i Norge i 2019 (34), men hundene i utbruddet hadde også en økt forekomst av C. perfringens (35). P. alcalifaciens er angitt å gi diaré hos barn (36), symptomer på matforgiftning hos voksne (37) og enteritt hos hund (38). Det er fortsatt mye vi ikke vet om P. alcalifaciens som årsak til AHDS, men forhåpentligvis vil vi få mer kunnskap om dette gjennom pågående doktorgradsarbeid ved NMBU Veterinærhøgskolen.

Studier hos pasienter med AHDS uten kliniske tegn på sepsis har ikke vist en tydelig fordelaktig respons på AB-behandling. Behandling med amoksiklav er vist å ikke utgjøre noen forskjell verken i tid til bedring eller utfall hos pasienter med AHDS (39). Det gjør heller ikke kombinasjonsbehandling med amoksiklav og metronidazol (40). Det er og vist at hunder med milde til moderate tegn på AHDS behandlet med probiotika hadde en signifikant raskere normalisering av den intestinale mikrobiotaen, sammenlignet med hunder som ikke fikk probiotika, samt en marginalt kortere tid til bedring av klinisk tegn (3 dager vs 4 dager) (41).

Det er viktig å presisere at det er stor forskjell i klinisk presentasjon hos individer med AHDS. Kriterier for systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) brukes ofte som en rettesnor til å avgjøre om pasienter med AHDS trenger AB eller ikke; Jo flere SIRS-kriterier som oppfylles (Tabell 1) jo mer øker sannsynligheten for utvikling av sepsis. Det er verdt å notere seg at mange hunder med AHDS som oppfyller 2 eller flere SIRS-kriterier ved presentasjon vil ha en reduksjon i antall oppfylte kriterier etter rehydrering (42). Dette er viktig, da det viser at rehydrering bør gjøres før det vurderes om pasienten trenger AB for mulig sepsis. Persisterende hypotensjon, feber eller hypotermi, takykardi eller takypné til tross for rehydrering, funn av hypoglykemi, hyperbilirubinemi, hypoalbuminemi eller tegn på hyper- eller hypokoagulabilitet vil være faktorer som kan gi klinikeren grunnlag til å gi AB. Blodkultur bør utføres hos disse pasientene da dette kan identifisere forårsakende bakterie og gi en resistensprofil. Bakteriemi er imidlertid ikke ensbetydende med sepsis da 11 % av hunder med AHDS i en studie var blodkultur positive uten å ha kliniske tegn på sepsis (og positiv dyrkning var ikke assosiert med negativt utfall) (43). C-reaktivt protein (CRP) er en markør for systemisk inflammasjon (44) og ikke infeksjon per se. CRP er vist å øke hos pasienter med AHDS, men var ikke assosiert med overlevelse (42). Selv en markert forøket CRP (>100 mg/L) kan ikke brukes til å skille en aseptisk inflammasjon fra en infeksiøs tilstand (44). Klinikeren kan derfor ikke bruke CRP til å avgjøre om AB er nødvendig ved AHDS. Oppsummert vil det si at pasientens kliniske status er den viktigste faktoren for om AB skal brukes eller ikke.

Tabell 1: Systemisk Inflammatorisk Respons Syndrom (SIRS) - kriterier til å vurdere alvorlighetsgrad av en generell betennelsestilstand hos hund (Oversatt fra Dupont et al. (42))

Kliniske SIRS-kriterier

Hypertermi:

Små hunder (<15kg): >39,4 °C
Store hunder (≥15kg): >39,3 °C

Hypotermi:

<37,5 °C

Takykardi:

>140 slag per minutt

Takypné:

>40 pust per minutt

Laboratorierelaterte SIRS-kriterier

Hypoglykemi:

Leukopeni:

Leukocytose:

<3,9 mmol/L

<6 x 10 celler/L

>25 x 10 celler/L

Umodne nøytrofile:

>0,3 x 10 celler/L

Enteropatogene bakterier hos pasienter med gastrointestinale symptomer

Enteropatogene bakterier (og/eller toksiner) kan i dag lett identifiseres ved hjelp av dyrkning og forskjellige PCRteknikker. Bakterier som Clostridium difficile, C. perfringens, Campylobacter spp., hemolytisk E. coli og Salmonella spp. regnes alle som enteropatogene hos hund, men kan identifiseres hos både friske hunder og hunder med diaré (45). De fleste hunder hvor disse bakteriene identifiseres har vist akutt inntredende, forbipasserende, milde til moderate kliniske tegn fra GI-systemet, som oppkast, diaré, blodig diaré og anoreksi (3, 32, 33, 45). Funn av disse bakteriene er som beskrevet ikke nødvendigvis forenlig med at de er årsaken til sykdomsbildet. Administrering av AB er følgelig ikke anbefalt uten at pasienten viser indikasjoner på sepsis. I og med at funn av slike bakterier ikke er uvanlig ved denne type tilstander og at betydningen ikke vektlegges i særlig grad er det viktig å vurdere om det er nødvendig med dyrkning eller PCRanalyser av avføring fra pasientene. Hos pasienter med tegn på sepsis vil dyrkning av avføring og/eller blod kunne identifisere forårsakende bakterie og gi grunnlag for å velge optimal AB-behandling.

Funn av enteropatogene bakterier hos pasienter med kronisk diaré er heller ikke en indikasjon for ABbehandling (3, 45). Dette fordi det ikke er funnet årsakssammenheng mellom tilstedeværelse av disse bakteriene og kronisk diaré (3), og fordi de kan forekomme hos friske hunder (45, 46).

Salmonella spp. blir sjeldent påvist hos norske husdyr eller i norskprodusert mat (47). De vanligste smitteveiene hos kjæledyr er fôring med rått eller utilstrekkelig varmebehandlet fôr, matavfall og slakteriavfall (45, 48). Tørkede, ikke-varmebehandlede godbiter eller tyggegodbiter (for eksempel oksehale og griseører) er også potensielle smittekilder. Det er også angitt at småfuglpopulasjonen i Norge er permanent smittet med Salmonella (vanligvis S. typhimurium) (47), som igjen kan utgjøre en smitterisiko for hunder. Salmonella spp. er en liste 2-sykdom og ved identifisering av Salmonella spp. hos hund skal Mattilsynet varsles (49). Verken internasjonale (45) eller nasjonale retningslinjer (50) anbefaler ABbehandling ved påvisning av Salmonella spp., gitt at hunden er klinisk stabil og ikke har sepsis. Hygienetiltak som god håndhygiene, isolering av hunden, nøye vask av rom, matskåler og lignende er avgjørende for å hindre videre smitte av bakterien. Mattilsynet har utarbeidet retningslinjer som anbefaler å avslutte behandling med antibiotika så snart hunden er klinisk stabil. Disse retningslinjene kan bekreftes ved å kontakte Mattilsynet da Mattilsynet reviderer sine nettsider når denne artikkelen er under utarbeidelse. Det er heller ikke anbefalt å behandle med AB hvis eier er immunsupprimert, men igangsettelse av strenge hygienetiltak vil være desto viktigere (45).

Helicobacter er en spiralformet bakterie i GI-traktus hos mennesker og dyr. Helicobacter pylori kan forårsake gastritt, magesår og gir økt risiko for utvikling av kreft i magesekken hos mennesker (51, 52). Magesekklymfom hos katt er også beskrevet som mulig assosiert med Helicobacter-infeksjon (53). Hos hund er det vist at tilstedeværelse av Helicobacter-lignende organismer (54) og forskjellige arter Helicobacter (55) kan være assosiert med gastrisk lymfoid hyperplasi. Likevel, sammenhengene mellom kliniske tegn, forandringer i magesekkslimhinnen og tilstedeværelse av Helicobacter-lignende organismer er fortsatt svært usikre. Helicobacter-lignende organismer kan sees hos 67-100 % av klinisk friske hunder (56), hos 60-96 % av hunder med oppkast (56) og hos opptil 70 % av hunder med kronisk GI-sykdom (55). I en studie ble gastritt diagnostisert hos 38,5 % av Helicobacter-positive hunder og hos 47,4 % av Helicobacter-negative hunder (55). Årsakssammenhengen mellom tilstedeværelse av organismen og gastritt er derfor uklar. Tilstedeværelsen av organismen hos både syke og friske hunder vitner trolig om at bakterien er kommensal og ikke patogen. Funnet av sammenhengen mellom gastrisk lymfoid hyperplasi og Helicobacter-lignende organismer kan trolig forklares med bortfall av immuntoleranse ovenfor organismen i magesekkslimhinnen hos disse pasientene (55). En tilsvarende assosiasjon med tap av immuntoleranse ovenfor bakterier i tarm er også diskutert hos hunder med kronisk enteropati (57). Det er ikke enighet om Helicobacter-assosiert gastritt hos hund skal behandles med AB eller ikke. Det er beskrevet at kliniske tegn har blitt bedre eller borte med ABbehandling, men også manglende respons er vanlig. I tillegg er det sett at tross AB-behandling er hundene rekolonisert av organismen etter kort tid (56). Klinikeren bør derfor lete etter andre underliggende årsaker til kroniske GI lidelser enn Helicobacter.

Gastrointestinale lidelser hvor antibiotikabehandling er indisert

Escherichia coli assosiert granulomatøs kolitt

Escherichia coli-assosiert granulomatøs kolitt er en sykdom som oftest rammer unge franske bulldogger (58), boxere (59) og er sporadisk rapportert hos andre raser (60). Pasientene presenteres typisk til veterinær med vekttap, kliniske tegn på kolitt og hematochezi (61). Alvorlig affiserte individer kan også ha hypoalbuminemi og kakeksi. Sykdommen forårsakes av adherent-invasiv E. coli (58, 59, 61, 62) og karakteriseres histologisk ved en granulomatøs inflammasjon med periodic acid-Schiff (PAS)-positive makrofager. Ved hjelp av fluorescens in situ hybridisering (FISH) identifiseres bakteriene i PAS-positive makrofager (58, 59, 63, 64) og diagnosen stilles. Diagnosen kan ikke stilles basert kun på makroskopiske funn ved koloskopi, da både idiopatisk inflammatorisk kolitt (som ikke behandles med AB) og granulomatøs kolitt kan presentere med ulcerøse forandringer (65).

Positiv respons på behandling med fluorokinoloner og kloramfenikol er beskrevet (58, 63). Responsen på andre AB har vært skuffende, noe som indikerer at medikamentets evne til å penetrere makrofager for å drepe intracellulære E. coli er viktig (61). Fluorokinolonresistens har dessverre utviklet seg raskt og i USA har behandling med andre AB-grupper basert på dyrkning og resistenstesting (av vev fra tykktarmsbiopsier) blitt utforsket. Resultatene viser at doksycyklin synes å kunne indusere både fullstendig og partiell respons (61). Dette er lovende funn, da det i samme studie ble sett at 14/15 fluorokinolonresistente E. coli var multiresistente (resistente for ≥ 3 forskjellige antibiotikagrupper).

Utvikling av fluorokinolonresistens og mulig assosiasjon til multiresistens er urovekkende. Valg av AB og behandling av hunder med mistenkt E. coli-assosiert granulomatøs kolitt bør derfor kun utføres basert på dyrkning og resistensbestemmelse fra tykktarmsbiopsier.

Antibiotikaresponsiv kronisk diaré (ARD)

Antibiotikaresponsiv diaré er anerkjent som en form for kronisk enteropati hos hund (8), men diagnosens betydning er svært omdiskutert (66). Klinisk kan den ikke skilles fra andre former for kroniske GI-sykdommer, som for eksempel intestinal lymfangiektasi, kronisk inflammatorisk enteropati, kroniske infeksjoner forårsaket av parasitter, sopp eller adherent-invasive E. coli (AIEC) eller neoplastiske årsaker som for eksempel småcellelymfom (3, 8, 67). Det er derfor anbefalt at AB-administrasjon kun skal skje etter histologisk undersøkelse av endoskopiske biopsier fra GI-traktus, og etter behandling med andre alternativer som diett, pro-, pre- eller synbiotika, fiber, fekal transplantasjon og betennelsesdempende medisiner (for eksempel kortison, ciklosporin eller klorambucil) (8). Behandling med andre alternativer enn AB vil være førstevalg for pasienter hvor endoskopi ikke er mulig (8). Dette fordi pasienter med en annen endelig diagnose også vil kunne respondere (midlertidig) på AB-behandling (8). I og med at mange tilsynelatende blir midlertidig bedre med AB har dette trolig ført til unødvendig AB-bruk hos hunder med kronisk diaré. Prednison er vist å være like effektivt til behandling av hunder med kliniske tegn på kronisk inflammatorisk tarmsykdom som metronidazol pluss prednison (68). Empirisk AB-behandling til hunder med kronisk diaré er derfor svært sjelden nødvendig og skal kun vurderes etter grundig diagnostikk, utelukkelse av andre diagnoser og forsøksvis behandling med andre behandlingsalternativ enn AB.

Parvovirusinfeksjon med nøytropeni

Infeksjon med parvovirus hos hund forekommer sporadisk i Norge (69). Parvovirus angriper hurtigdelende celler som kryptepitelcellene i tarmen og nøytrofile granulocytter. Infeksjon fører til en alvorlig gastroenteritt og omtrent halvparten av pasientene utvikler nøytropeni (70). Pasienter infisert med parvovirus er derfor predisponert for translokasjon av bakterier og endotoksiner over tarm, som igjen kan føre til bakteriemi, SIRS, sepsis og multiorgansvikt (71). Det er anbefalt at pasienter med parvovirusinfeksjon og nøytropeni skal behandles med AB (70). Typisk anbefalte AB er ampicillin (20-40 mg/kg IV hver 8t), enrofloksasin (10mg/kg IV hver 24t) eller metronidazol (10mg/kg IV hver 8t) (72). Enrofloksasin kan forårsake skade på brusk hos unge, voksende hunder, men ved bruk av standarddoser og behandlingslengde mindre enn 5 dager, er risikoen liten (70).

Det er viktig å merke seg at resistens også er sett i bakterieisolater fra hunder med parvovirusinfeksjon (71). Tilbakeholden bruk og valg av mindre bredspektrede AB som førstevalg er viktig. For eksempel velge ampicillin fremfor enrofloksasin.

Konklusjon

Oppsummert er antibiotikabehandling ved gastrointestinal sykdom hos hund forbundet med utvikling av dysbiose og antibiotikaresistens med ukjente langtidseffekter. Grunnet nær kontakt mellom hund og eier gjelder ”énhelse” prinsippet i svært stor grad i denne pasientgruppen. Det er derfor viktig at behandling med AB bare igangsettes på klare indikasjoner da de vanligste gastrointestinale lidelsene hos hund kun unntaksvis krever antibiotikabehandling.

Sammendrag

Antibiotikabehandling av hunder med gastrointestinale sykdommer er sjelden indisert og kan ha store konsekvenser for utvikling av antibiotikaresistens. Bruk av antibiotika endrer den gastrointestinale mikrobiotaen og øker faren for spredning av resistente bakterier og resistensgener mellom hunder og eiere. Kun ved mistanke om sepsis skal antibiotika benyttes i forbindelse med akutt ukomplisert diaré, akutt hemoragisk diarésyndrom og hunder med påviste enteropatogener i feces (inkludert Salmonella spp.). Antibiotika er indisert hos hunder diagnostisert med granulomatøs kolitt og hos hunder med nøytropeni grunnet parvovirusinfeksjon. Det er anbefalt å unngå bruk av antibiotika til hunder med kroniske gastrointestinale symptomer. Hunder med tilsynelatende antibiotikaresponsiv diaré skal utredes og forsøksvis behandles for andre underliggende kroniske enteropatier før antibiotika forskrives.

Summary

Antibiotic therapy to dogs with gastrointestinal signs without an appropriate indication is not recommended. Significant alterations to the gastrointestinal microbiome, development of antimicrobial resistance and exchange of resistant bacteria and resistance genes between pet and owner are all possible consequences of inappropriate antibiotic therapy. Unless the patient is septic, most gastrointestinal diseases should not be treated with antibiotics, including acute uncomplicated diarrhoea, acute haemorrhagic diarrhoea syndrome or dogs with enteropathogenic bacteria isolated in the faeces. In some gastrointestinal diseases, however, antibiotic therapy is indicated; granulomatous colitis and in neutropenic parvovirus infected dogs. The diagnosis of antibiotic-responsive diarrhoea is highly controversial, and it is recommended only to perform an antibiotic therapy trial after all other treatments have failed.

Referanser

  1. Jones PH, Dawson S, Gaskell RM, Coyne KP, Tierney Á, Setzkorn C et al. Surveillance of diarrhoea in small animal practice through the Small Animal Veterinary Surveillance Network (SAVSNET). Vet J 2014;201:412-18.

  2. Hubbard K, Skelly BJ, McKelvie J, Wood JLN. Risk of vomiting and diarrhoea in dogs. Vet Rec 2007;161:755-7.

  3. Volkmann M, Steiner JM, Fosgate GT, Zentek J, Hartmann S, Kohn B. Chronic diarrhea in dogs: retrospective study in 136 cases. J Vet Intern Med 2017;31:1043-55.

  4. Singleton DA, Sánchez-Vizcaíno F, Dawson S, Jones PH, Noble PJM, Pinchbeck GL et al. Patterns of antimicrobial agent prescription in a sentinel population of canine and feline veterinary practices in the United Kingdom. Vet J 2017;224:18-24.

  5. Anholt RM, Berezowski J, Ribble CS, Russell ML, Stephen C. Using informatics and the electronic medical record to describe antimicrobial use in the clinical management of diarrhea cases at 12 companion animal practices. PLoS One 2014;9:e103190.

  6. Veterinærinstituttet, Folkehelseinstituttet. NORM/NORM-VET 2020. Usage of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in Norway. Tromsø/Oslo 2021. https://www.fhi.no/contentassets/0e4492710a9142909eff79e618faf1f7/norm-og-norm-vet-usage-of-antimicrobial--agents-and-occurrence-of-antimicrobial-resistance--in-norway.pdf (08.09.2023).

  7. European Centre for Disease Prevention and Control, World Health Organization. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2022. 2020 data. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/ECDC-WHO-AMR-report.pdf (08.09.2023).

  8. Cerquetella M, Rossi G, Suchodolski JS, Salavati Schmitz S, Allenspach K, Rodríguez-Franco F et al. Proposal for rational antibacterial use in the diagnosis and treatment of dogs with chronic diarrhoea. J Small Anim Pract 2020;61:211-5.

  9. Werner M, Suchodolski JS, Straubinger RK, Wolf G, Steiner JM, Lidbury JA et al. Effect of amoxicillin-clavulanic acid on clinical scores, intestinal microbiome, and amoxicillin-resistant Escherichia coli in dogs with uncomplicated acute diarrhea. J Vet Intern Med 2020;34:1166-76.

  10. Schmidt VM, Pinchbeck G, McIntyre KM, Nuttall T, McEwan N, Dawson S et al. Routine antibiotic therapy in dogs increases the detection of antimicrobial-resistant faecal Escherichia coli. J Antimicrob Chemother 2018;73:3305-16.

  11. Kim Y, Leung MHY, Kwok W, Fournié G, Li J, Lee PKH et al. Antibiotic resistance gene sharing networks and the effect of dietary nutritional content on the canine and feline gut resistome. Anim Microbiome 2020;2:4.

  12. von Wintersdorff CJH, Penders J, van Niekerk JM, Mills ND, Majumder S, van Alphen LB et al. Dissemination of antimicrobial resistance in microbial ecosystems through horizontal gene transfer. Front Microbiol 2016;7:173.

  13. Zhao R, Hao J, Yang J, Tong C, Xie L, Xiao D et al. The co‐occurrence of antibiotic resistance genes between dogs and their owners in families. IMeta 2022;1:e21.

  14. Naziri Z, Poormaleknia M, Oliyaei AG. Risk of sharing resistant bacteria and/or resistance elements between dogs and their owners. BMC Vet Res 2022;18:203.

  15. Berg G, Rybakova D, Fischer D, Cernava T, Vergès MCC, Charles T et al. Microbiome definition re-visited: old concepts and new challenges. Microbiome 2020;8:103.

  16. Pilla R, Suchodolski JS. The role of the canine gut microbiome and metabolome in health and gastrointestinal disease. Front Vet Sci 2020;6:498.

  17. Suchodolski JS. Diagnosis and interpretation of intestinal dysbiosis in dogs and cats. Vet J 2016;215:30-7.

  18. Suchodolski JS, Dowd SE, Westermarck E, Steiner JM, Wolcott RD, Spillmann T et al. The effect of the macrolide antibiotic tylosin on microbial diversity in the canine small intestine as demonstrated by massive parallel 16S rRNA gene sequencing. BMC Microbiol 2009;9:210.

  19. Manchester AC, Webb CB, Blake AB, Sarwar F, Lidbury JA, Steiner JM et al. Long-term impact of tylosin on fecal microbiota and fecal bile acids of healthy dogs. J Vet Intern Med 2019;33:2605-17.

  20. Igarashi H, Maeda S, Ohno K, Horigome A, Odamaki T, Tsujimoto H. Effect of oral administration of metronidazole or prednisolone on fecal microbiota in dogs. PLoS One 2014;9:e107909.

  21. Chaitman J, Ziese AL, Pilla R, Minamoto Y, Blake AB, Guard BC et al. Fecal microbial and metabolic profiles in dogs with acute diarrhea receiving either feceal microbiota transplantation or oral metronidazole. Front Vet Sci 2020;7:192.

  22. Pilla R, Gaschen FP, Barr JW, Olson E, Honneffer J, Guard BC et al. Effects of metronidazole on the fecal microbiome and metabolome in healthy dogs. J Vet Intern Med 2020;34:1853-66.

  23. Grønvold AMR, L’Abée-Lund TM, Sørum H, Skancke E, Yannarell AC, Mackie RI. Changes in fecal microbiota of healthy dogs administered amoxicillin. FEMS Microbiol Ecol 2010;71: 313-26.

  24. Zarrinpar A, Chaix A, Xu ZZ, Chang MW, Marotz CA, Saghatelian A et al. Antibiotic-induced microbiome depletion alters metabolic homeostasis by affecting gut signaling and colonic metabolism. Nat Commun 2018;9:2872.

  25. Kilpinen S, Rantala M, Spillmann T, Björkroth J, Westermarck E. Oral tylosin administration is associated with an increase of faecal enterococci and lactic acid bacteria in dogs with tylosin-responsive diarrhoea. Vet J 2015;205:369-74.

  26. Ahmadizar F, Vijverberg SJH, Arets HGM, de Boer A, Lang JE, Garssen J et al. Early-life antibiotic exposure increases the risk of developing allergic symptoms later in life: a meta-analysis. Allergy 2018;73:971-86.

  27. Kronman MP, Zaoutis TE, Haynes K, Feng R, Coffin SE. Antibiotic exposure and IBD development among children: a population-based cohort study. Pediatrics 2012;130:e794-803.

  28. Langlois DK, Koenigshof AM, Mani R. Metronidazole treatment of acute diarrhea in dogs: a randomized double blinded placebo-controlled clinical trial. J Vet Intern Med 2020;34:98-104.

  29. Shmalberg J, Montalbano C, Morelli G, Buckley GJ. A randomized double blinded placebo-controlled clinical trial of a probiotic or metronidazole for acute canine diarrhea. Front Vet Sci 2019;6:163.

  30. Pignataro G, Di Prinzio R, Crisi PE, Belà B, Fusaro I, Trevisan C et al. Comparison of the therapeutic effect of treatment with antibiotics or nutraceuticals on clinical activity and the fecal microbiome of dogs with acute diarrhea. Animals (Basel) 2021;11:1484.

  31. Herstad H, Nesheim BB, L’Abée-Lund T, Larsen S, Skancke E. Effects of a probiotic intervention in acute canine gastroenteritis: a controlled clinical trial. J Small Anim Pract 2010;51:34-8.

  32. Unterer S, Busch K, Leipig M, Hermanns W, Wolf G, Straubinger RK et al. Endoscopically visualized lesions, histologic findings, and bacterial invasion in the gastrointestinal mucosa of dogs with acute hemorrhagic diarrhea syndrome. J Vet Intern Med 2014;28:52-8.

  33. Sindern N, Suchodolski JS, Leutenegger CM, Mehdizadeh Gohari I, Prescott JF, Proksch A et al. Prevalence of Clostridium perfringens netE and netF toxin genes in the feces of dogs with acute hemorrhagic diarrhea syndrome. J Vet Intern Med 2019;33:100-5.

  34. Jørgensen HJ, Valheim M, Sekse C, Bergsjø BA, Wisløff H, Nørstebø SF et al. An official outbreak investigation of acute haemorrhagic diarrhoea in dogs in Norway points to Providencia alcalifaciens as a likely cause. Animals (Basel) 2021;11:3201.

  35. Herstad KMV, Trosvik P, Haaland AH, Haverkamp THA, de Muinck EJ, Skancke E. Changes in the fecal microbiota in dogs with acute hemorrhagic diarrhea during an outbreak in Norway. J Vet Intern Med 2021;35:2177-86.

  36. Urbina D, Arzuza O, Young G, Parra E, Castro R, Puello M. Rotavirus type A and other enteric pathogens in stool samples from children with acute diarrhea on the Colombian northern coast. Int Microbiol 2003;6:27-32.

  37. Shima A, Hinenoya A, Samosornsuk W, Samosornsuk S, Mungkornkaew N, Yamasaki S. Prevalence of Providencia strains among patients with diarrhea and in retail meats in Thailand. Jpn J Infect Dis 2016;69:323-5.

  38. Möhr AJ, van der Lugt JJ, Josling D, Picard J, van der Merwe LL. Primary bacterial enteritis caused by Providencia alcalifaciens in three dogs. Vet Rec 2002;150:52-3.

  39. Unterer S, Strohmeyer K, Kruse BD, Sauter-Louis C, Hartmann K. Treatment of aseptic dogs with hemorrhagic gastroenteritis with amoxicillin/clavulanic acid: a prospective blinded study. J Vet Intern Med 2011;25:973-9.

  40. Ortiz V, Klein L, Channell S, Simpson B, Wright B, Edwards C et al. Evaluating the effect of metronidazole plus amoxicillin-clavulanate versus amoxicillin-clavulanate alone in canine haemorrhagic diarrhoea: a randomised controlled trial in primary care practice. J Small Anim Pract 2018;59:398-403.

  41. Ziese AL, Suchodolski JS, Hartmann K, Busch K, Anderson A, Sarwar F et al. Effect of probiotic treatment on the clinical course, intestinal microbiome, and toxigenic Clostridium perfringens in dogs with acute hemorrhagic diarrhea. PLoS One 2018;13:e0204691.

  42. Dupont N, Jessen LR, Moberg F, Zyskind N, Lorentzen C, Bjørnvad CR. A retrospective study of 237 dogs hospitalized with suspected acute hemorrhagic diarrhea syndrome: disease severity, treatment, and outcome. J Vet Intern Med 2021;35:867-77.

  43. Unterer S, Lechner E, Mueller RS, Wolf G, Straubinger RK, Schulz BS et al. Prospective study of bacteraemia in acute haemorrhagic diarrhoea syndrome in dogs. Vet Rec 2015; 176:309.

  44. Hindenberg S, Bauer N, Moritz A. Extremely high canine C-reactive protein concentrations > 100 mg/l: prevalence, etiology and prognostic significance. BMC Vet Res 2020;16:147.

  45. Marks SL, Rankin SC, Byrne BA, Weese JS. Enteropathogenic bacteria in dogs and cats: diagnosis, epidemiology, treatment, and control. J Vet Intern Med 2011;25:1195-208.

  46. Werner M, Suchodolski JS, Lidbury JA, Steiner JM, Hartmann K, Unterer S. Diagnostic value of fecal cultures in dogs with chronic diarrhea. J Vet Intern Med 2021;35:199-208.

  47. Veterinærinstituttet. Salmonella. https://www.vetinst.no/sykdom-og-agens/salmonella (08.09.2023).

  48. Groat EF, Williams NJ, Pinchbeck G, Warner B, Simpson A, Schmidt VM. UK dogs eating raw meat diets have higher risk of Salmonella and antimicrobial-resistant Escherichia coli faecal carriage. J Small Anim Pract 2022;63:435-41.

  49. Mattilsynet. Dyresykdommer deles inn i nasjonal liste 1-, liste 2- og liste 3-sykdommer. https://www.mattilsynet.no/dyr/dyresykdommer/sykdommer-pa-nasjonal-liste-1-2-og-3 (08.09.2023).

  50. Statens legemiddelverk. Terapianbefaling: bruk av antibakterielle midler til hund og katt. Oslo 2014. Terapianbefaling_Antibakterielle midler hund og katt_2014_N.pdf (legemiddelverket.no) (08.09.2023).

  51. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, Vogelman JH, Orentreich N et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991; 325:1127-31.

  52. Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet 1991;338:1175-6.

  53. Bridgeford EC, Marini RP, Feng Y, Parry NMA, Rickman B, Fox JG. Gastric Helicobacter species as a cause of feline gastric lymphoma: a viable hypothesis. Vet Immunol Immunopathol 2008;123:106-13.

  54. Biénès T, Leal RO, Domínguez-Ruiz M, De Carvalho RE, Rodrigues NF, Dally C et al. Association of gastric lymphofollicular hyperplasia with Helicobacter-like organisms in dogs. J Vet Intern Med 2022;36:515-24.

  55. Husnik R, Klimes J, Kovarikova S, Kolorz M. Helicobacter species and their association with gastric pathology in a cohort of dogs with chronic gastrointestinal signs. Animals (Basel) 2022;12:1254.

  56. Neiger R, Simpson KW. Helicobacter infection in dogs and cats: facts and fiction. J Vet Intern Med 2000;14:125-33.

  57. Eissa N, Kittana H, Gomes-Neto JC, Hussein H. Mucosal immunity and gut microbiota in dogs with chronic enteropathy. Res Vet Sci 2019;122:156-64.

  58. Manchester AC, Hill S, Sabatino B, Armentano R, Carroll M, Kessler B et al. Association between granulomatous colitis in French bulldogs and invasive Escherichia coli and response to fluoroquinolone antimicrobials. J Vet Intern Med 2013;27:56-61.

  59. Simpson KW, Dogan B, Rishniw M, Goldstein RE, Klaessig S, McDonough PL et al. Adherent and invasive Escherichia coli is associated with granulomatous colitis in Boxer dogs. Infect Immun 2006;74:4778-92.

  60. Stokes JE, Kruger JM, Mullaney T, Holan K, Schall W. Histiocytic ulcerative colitis in three non-boxer dogs. J Am Anim Hosp Assoc 2001;37:461-5.

  61. Manchester AC, Dogan B, Guo Y, Simpson KW. Escherichia coli-associated granulomatous colitis in dogs treated according to antimicrobial susceptibility profiling. J Vet Intern Med 2021;35:150-61.

  62. Dogan B, Zhang S, Kalla SE, Dogan EI, Guo C, Ang CR et al. Molecular and phenotypic characterization of Escherichia coli associated with granulomatous colitis of Boxer dogs. Antibiotics (Basel) 2020;9:540.

  63. Mansfield CS, James FE, Craven M, Davies DR, O’Hara AJ, Nicholls PK et al. Remission of histiocytic ulcerative colitis in Boxer dogs correlates with eradication of invasive intramucosal Escherichia coli. J Vet Intern Med 2009;23:964‐9.

  64. Leal RO, Simpson K, Fine M, Husson JC, Hernandez J. Granulomatous colitis: more than a canine disease? A case of Escherichia coli-associated granulomatous colitis in an adult cat. JFMS Open Rep 2017;3:2055116917731168.

  65. Jergens AE, Willard MD, Allenspach K. Maximizing the diagnostic utility of endoscopic biopsy in dogs and cats with gastrointestinal disease. Vet J 2016;214:50-60.

  66. Makielski K, Cullen J, O'Connor A, Jergens AE. Narrative review of therapies for chronic enteropathies in dogs and cats. J Vet Intern Med 2019;33:11-22.

  67. Dandrieux JRS. Inflammatory bowel disease versus chronic enteropathy in dogs: are they one and the same? J Small Anim Pract 2016;57:589-99.

  68. Jergens AE, Crandell J, Morrison JA, Deitz K, Pressel M, Ackermann M et al. Comparison of oral prednisone and prednisone combined with metronidazole for induction therapy of canine inflammatory bowel disease: a randomized-controlled trial. J Vet Intern Med 2010;24:269-77.

  69. Veterinærinstituttet. Parvovirus-infeksjon hos hund. https://www.vetinst.no/nyheter/parvovirus-infeksjon-pavist-hos-hund. (08.09.23)

  70. Mylonakis ME, Kalli I, Rallis TS. Canine parvoviral enteritis: an update on the clinical diagnosis, treatment, and prevention. Vet Med (Auckl) 2016;7:91-100.

  71. Schirò G, Gambino D, Mira F, Vitale M, Guercio A, Purpari G et al. Antimicrobial resistance (AMR) of bacteria isolated from dogs with canine parvovirus (CPV) infection: the need for a rational use of antibiotics in companion animal health. Antibiotics (Basel) 2022;11:142.

  72. Mazzaferro EM. Update on canine parvoviral enteritis. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2020;50:1307-25.